EL CUERPO LÚTEO: UNA VISIÓN INMUNOLÓGICA

CORPUS LUTEUM: AN INMUNOLOGICAL VIEW

Luis Fernando Uribe-Velásquez¹
José Henry Osorio²
Adriana Correa-Orozco³

¹ Ph.D., Profesor Asociado, Departamento de Salud Animal, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Universidad de Caldas. E-mail: lfuribe@ucaldas.edu.co.
² Ph.D., Profesor Titular, Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias para la Salud, Universidad de Caldas.
³ MVZ, M.Sc., Joven Investigador COLCIENCIAS, Grupo de Investigación en Ciencias Veterinarias: CIENVET, Universidad de Caldas.

Recibido: septiembre 22 de 2011 - Aceptado: octubre 7 de 2011

El objetivo de la presenta revisión es describir los conceptos actuales sobre el mecanismo local de la cascada de desarrollo y regresión del cuerpo lúteo (CL) regulado por macrófagos, células inmunológicas y citoquinas. El CL de la vaca es un órgano dinámico, el cual tiene una vida media de aproximadamente 17 a 18 días. La principal función del CL es secretar grandes cantidades de progesterona (P₄). Cuando el CL madura, las células esteroidogénicas establecen contacto con muchos capilares. Además, el CL maduro está compuesto de muchas células endoteliales vasculares, las cuales pueden alcanzar hasta el 50 % de todas las células del CL. En el ganado bovino y otras especies, el CL juega un papel central en la regulación de la ciclicidad y en el mantenimiento de la preñez. En muchas especies, la regresión luteal es iniciada por la liberación uterina de prostaglandina F_2α (PGF_2α), la cual inhibe la esteroidogénesis, desencadenando una cascada de eventos que llevan a la desaparición final del tejido. Las células inmunes, principalmente los macrófagos y los linfocitos T, son importantes para la ingestión de los restos celulares que resultan de la muerte de las células luteales. Los macrófagos son células multifuncionales que juegan un papel clave en la respuesta inmune y son abundantes en todo el tejido reproductivo de la hembra. Su localización específica y las variaciones de la distribución en el ovario durante los diferentes estados del ciclo, sugieren que los macrófagos juegan diversas funciones en los eventos intraováricos, lo que incluye: la foliculogénesis, la reestructuración del tejido en la ovulación y la formación y regresión del CL.

PALABRAS CLAVE: ciclo estral, endotelinas, factor de necrosis tumoral-α, macrófagos, ovario, progesterona.

ABSTRACT

The aim of the present review is to describe the current concepts of the local mechanism for the cascade of development and regression of the corpus luteum (CL) as regulated by macrophages, immunological cells and cytokines. The cow CL is a dynamic organ which has a life time of approximately 17-18 days. The main function of the CL is to secrete a large amount of progesterone (P₄). As the CL matures, the steroidogenic cells establish contact with many capillaries and the matured CL is composed of many vascular endothelial cells that account for up to 50 % of all CL cells. In cattle and other species, the CL plays a central role in the regulation of cyclicity and maintenance of pregnancy. In many species, luteal regression is initiated by uterine release of PGF_2α, which inhibits steroidogenesis and may launch a cascade of events leading to the tissue final disappearance. Immune cells, primarily macrophages and T lymphocites are important for ingestion of cellular remnants that result from the death of luteal cells. Macrophages are multifunctional cells that play key roles in the immune response and are abundant throughout female reproductive tissues. Their specific localization and variations in distribution in the ovary during different stages of the cycle, suggest that macrophages play diverse roles in intra-ovarian events including folliculogenese, tissue restructuring at ovulation and CL formation and regression.

KEY WORDS: estrous cycle, endothelin, tumor necrosis factor-α, macrophages, ovary, progesterone.

INTRODUCCIÓN

Los nuevos avances relacionados con la comprensión de la inmunología de la reproducción animal extienden las fronteras de la Medicina Veterinaria y abren las puertas hacia nuevas estrategias terapéuticas, de diagnóstico y de monitoreo de los problemas reproductivos de origen inmunológico en los animales domésticos. El sistema inmune tiene un importante papel en la regulación de los ejes endocrinos, participando activamente en diferentes niveles y localmente en el ovario.

El ciclo ovárico está caracterizado por patrones repetidos de proliferación celular, diferenciación y transformación que acompañan el desarrollo folicular, la formación y regresión del cuerpo lúteo (CL). El CL es una glándula endocrina transitoria, secretora de progesterona (P₄), la cual juega un papel importante en el mantenimiento de la preñez en los mamíferos domésticos (1). Además, el CL también secreta en cantidades menores: estrógenos, relaxina, oxitocina, neurofisina I, inhibina y vasopresina. Las gonadotrofinas derivadas de la hipófisis y la hormona del crecimiento (GH), son las principales reguladoras de la maduración folicular final y de la función del CL. Existen también, otros factores de origen extra e intraováricos que modulan la respuesta local de estas hormonas o poseen funciones directas específicas. La formación del CL, es iniciada por una serie de cambios morfológicos y bioquímicos en las células de la teca interna y de la granulosa del folículo preovulatorio. Durante el desarrollo inicial hasta la mitad de la fase luteal, la oxitocina, las prostaglandinas y la P₄ estimulan la proliferación de las células luteales, cuya función es soportada por la acción luteotrófica de un gran número de factores de crecimiento. La expresión de RNAm, la concentración de proteínas y los diferentes factores de crecimiento, de los cuales se puede citar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); los factores de crecimiento de fibroblastos 1 y 2 (FGF-1 y el FGF-2) y los factores de crecimiento tipo insulina (IGFs) presentes en el citoplasma de las células luteales, sugieren un papel importante en el control luteal. Además de ello, los IGFs están involucrados en la foliculogénesis, la esteroidogénesis ovárica y en la función luteal (2). En la ausencia de preñez, se presenta la luteólisis del CL. En bovinos y otros animales domésticos, la vida media del CL es controlada principalmente por las hormonas luteolíticas uterinas, como: la prostaglandina F_2α (PGF_2α), la oxitocina y la GH (Hormona del crecimiento), afectando la duración del ciclo estral (3). La misma P₄ regula el intervalo interovulatorio, por su influencia al momento de la señalización luteolítica de la PGF_2α desde el endometrio (1). La presente revisión pretende explorar, a través de los diferentes trabajos experimentales, los avances más relevantes relacionados con las células inmunológicas involucradas en el proceso de formación, regulación y mantenimiento del CL.

FORMACION DEL CUERPO LUTEO

El CL es un tejido heterogéneo, conformado por células endoteliales, miocitos (musculatura lisa), por células inmunes, por fibroblastos y por células luteales grandes, que ocupan el 40.2 ± 7 % del tejido luteal y por las células luteales pequeñas esteroidogénicas, en un porcentaje del 27.7 ± 6.3 % (9). Las características morfológicas de las células luteales en la mitad del ciclo del CL en varias especies domésticas, son mostradas en la tabla 1 (10, 11).

Las células luteales son derivadas de las células de la teca y de la granulosa del folículo ovárico, las cuales se diferencian en células luteales pequeñas y grandes, respectivamente. Las células luteales pequeñas, son estructuralmente más condicionadas para las funciones esteroidogénicas, mientras que las células luteales grandes secretan además de esteroides, péptidos reguladores (11).

El CL en los animales domésticos es un órgano dinámico que depende del crecimiento cíclico y de la regresión. Con la maduración del CL, la angiogénesis, o sea la formación de nuevos vasos sanguíneos, es intensa e indispensable para el rápido crecimiento luteal (12). En la mitad de la fase luteal, la mayoría de las células esteroidogénicas están adyacentes a uno o más capilares, permitiendo el aumento del flujo sanguíneo (13). Aunque las principales hormonas luteotrópicas y luteolíticas en hembras bovinas, son la hormona luteinizante (LH) (14) y la PGF_2α (15); respectivamente, algunos péptidos ováricos también son importantes reguladores paracrinos del desarrollo y regresión del CL. Por ejemplo, con respecto a la regulación de la perfusión luteal y secreción de P₄, los factores angiogénicos y vasoactivos juegan un papel importante (12). Los principales factores de crecimiento angiogénicos a ser considerados son el VEGF y el FGF2 (factor de crecimiento de fibroblastos), los cuales son potentes estimulantes de la proliferación de las células endoteliales y de la migración (16, 17). Sus actividades biológicas están mediadas por los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y por los receptores del FGFR, respectivamente (18). Una sustancia vasoactiva ejemplar con gran relevancia para la angiogénesis luteal es el factor vasodilatador óxido nítrico (NO), el cual es liberado desde el lugar de la inflamación aguda (19, 20). Cabe anotar que, las concentraciones en el fluido folicular del NO, varían también de acuerdo al tamaño folicular, estado funcional y fase del ciclo estral, sugiriendo su importancia fisiológica durante el ciclo estral en rumiantes (21).

REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN DEL CUERPO LÚTEO

La función luteal intrínseca es controlada por la interacción de varios factores luteotróficos que incluyen gonadotropinas (LH y la gonadotropina coriónica equina -eCG-), prolactina, PGF_2α y estrógeno. La hormona luteotrópica primaria en la mayoría de las especies es la LH. Dicha gonadotropina, es esencial para la inducción de la ovulación y el inicio del proceso de luteinización. En los rumiantes domésticos, las principales hormonas luteotróficas que soportan el desarrollo y función del CL son la LH y la GH (Hormona del crecimiento) (1). La síntesis de P₄, está dada por las hormonas luteotróficas, principalmente, la LH, además de la hormona folículo estimulante (FSH) y el estradiol, aunque en algunas especies como los roedores, la prolactina ha desempeñado este papel.

El CL bovino se desarrolla rápidamente dos ó tres días después de la ovulación, fenómeno que es acompañado por la angiogénesis y la vascularización desde el folículo preovulatorio (18). Además, el CL bovino posee un gran potencial para producir un número importante de factores angiogénicos. El VEGF, el principal factor regulador de la angiogénesis, es un potente mitógeno para las células endoteliales (22) y un estimulante de la permeabilidad capilar (23).

La producción de P₄ por el CL bovino, es regulada por la actividad de diferentes enzimas esteroidogénicas, incluyendo la citocromo P450 que rompe la cadena lateral del colesterol (P450_scc) (24). Para el control de la síntesis de P₄ en el CL, existen, por lo menos, dos tipos de células esteroidogénicas, las cuales son diferentes morfológica y bioquímicamente en el CL de hembras bovinas y ovejas, y en la mayoría de las especies mamíferas (25). En ovejas, las células luteales pequeñas poseen 12-20 µm de diámetro, originarias de las células de la teca folicular con receptores para la LH, responden a LH o al AMP cíclico (AMPc) incrementando la producción de P₄. Las células luteales grandes (> 20 µm), son originadas de las células de la granulosa, las cuales secretan altas concentraciones basales de P₄ y aunque tienen receptores para LH, dichas células no responden a LH o al AMPc para aumentar las concentraciones de P₄, dependiendo entonces de una gran cantidad de receptores para GH, los cuales son responsables por el 80 % de la producción total de P₄ (1). En la figura 1, se puede observar el modelo de regulación de las células luteales grandes y pequeñas (26).

CÉLULAS INMUNES DEL CUERPO LÚTEO

En ausencia de preñez, las células inmunes han sido implicadas en el proceso de la regresión luteal. Los neutrófilos, macrófagos y linfocitos T, predominan en el CL alrededor del momento de la luteólisis y están directamente involucrados en la destrucción de las células luteales, con la subsecuente disminución en la secreción de P₄ (29, 30). Después de la inflamación, los mecanismos antiinflamatorios interactúan con los procesos inflamatorios propios de la ovulación. Este proceso es mediado en parte por los glucocorticoides originados desde la adrenal, actuando a través del receptor NR3C1 (Receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1), expresado en las células epiteliales de la superficie ovárica. Las citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina-1 (IL-1), pueden producir durante la ovulación incrementos de la expresión de la enzima hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-P) en el epitelio ovárico, la cual convierte la cortisona a cortisol antiinflamatorio (31, 32). Consecuentemente, el cortisol se une al NR3C1 e inactiva la señal antiinflamatoria (33). Los niveles circulantes de cortisol son relativamente constantes durante el ciclo estral bovino, hormona que es sintetizada desde la glándula adrenal. Estudios han reportado que el cortisol inhibe la apoptosis inducida por TNF-IFNG (Factor de necrosis tumoral-Interferón gama) in vitro, reduciendo las señales de apoptosis vía CASP8 (Caspasa 8) y CASP3 (Caspasa 3) en el CL bovino. De modo que, el incremento en la secreción del cortisol es resultante del aumento de la HSD11B1 (11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) en las fases iniciales y media del CL, facilitando la función luteal y suprimiendo la apoptosis de las células luteales (34).

En un gran número de especies, la población de las células inmunes dentro del CL fluctúa a través del ciclo estral o menstrual, siendo involucradas en el mantenimiento y la regresión del CL (35). La quimioquina MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos), es una de las moléculas más potentes que provoca reclutamiento de monocitos y macrófagos. La síntesis y secreción de la MCP-1 en el CL puede ser estimulada por la administración exógena de hormonas luteolíticas (36, 37), como la PGF_2α. El reclutamiento de macrófagos hacia el CL de ratas, conejos y hembras bovinas es regulado probablemente, por la expresión de la MCP-1 (38). La expresión de esta proteína y la relativa distribución de las células inmunes en el CL bovino, han sido estudiados durante el ciclo estral. La expresión MCP-1 fue evidente en los días 6, 12 y 18 después de la ovulación durante el ciclo estral bovino (día cero = ovulación). El incremento en la expresión de la MCP-1 fue acompañada por el acúmulo de células inmunes en el CL bovino, resultados que soportan la hipótesis que, la MCP-1 promueve el reclutamiento de las células inmunes hacia el CL facilitando la regresión (35).

Las primeras descripciones de la presencia de las células blancas en el CL bovino fueron en 1968 (39). Estos autores observaron que los linfocitos están presentes en el tejido conectivo rodeando el área vascular luteal en el día 14 del ciclo estral. Durante los días 15 a 17, los linfocitos están infiltrados entre las células luteales grandes y pequeñas, pudiéndose visualizar los macrófagos en el día 19. Las células inmunes más abundantes en el CL bovino, son la línea monocito/macrófago, seguidos por los linfocitos T CD8⁺ y CD4⁺. Éstos últimos han sido detectados en el CL en todas las fases del ciclo estral (35). Se ha observado un incremento en la cantidad de linfocitos y macrófagos en el CL al momento de la luteólisis. La mayoría de los linfocitos T en el CL migran hacia el tejido, pero en algunos casos la proliferación de los linfocitos se presenta dentro del tejido. La presencia e incremento de los linfocitos al momento de la luteólisis implica que estas células pueden estar involucradas en el proceso que facilita la regresión (40). Parte de la adquisición de la capacidad luteolítica, se debe al incremento en la MCP-1, incluyendo además, el marcado acumulo de células inmunes en el CL en este periodo. Este concepto se extiende también al periodo de reconocimiento materno de la preñez. La preñez suprime los mecanismos de la respuesta inmune, evitando la regresión del CL (35). Otros autores (41) sugieren que, las células inmunes dentro del CL, contribuyen con alguna toxicidad provocando pérdida embrionaria temprana en bovinos. Las citoquinas, las PGF_2α y otros productos originados desde las células inmunes podrían ser responsables de tales efectos tóxicos.

Los macrófagos son importantes para la ingestión de residuos celulares resultantes de la muerte de células luteales. Las células inmunes están involucradas directamente en la destrucción de las células luteales, además de la pérdida de la esteroidogénesis (29).

CARACTERÍSTICAS GENERALES Y FUNCIONES DE LOS MACRÓFAGOS EN EL TEJIDO OVÁRICO

Los macrófagos son células multifuncionales que juegan un rol importante en la respuesta inmune, siendo muy abundantes en el tejido reproductivo de la hembra. Los macrófagos se identifican en los tejidos ejecutando diversas funciones, incluyendo fagocitosis y degradación de antígenos extraños; disolución y remodelación de la matriz; y producción y secreción de citoquinas, quimoquinas y factores de crecimiento. La presencia de los macrófagos en el ovario, ha sido establecida hace varios años. Su identificación fue el resultado de estudios realizados en 1964, examinando la distribución de los macrófagos en el ovario de la rata (42). Su localización específica y distribución en el ovario durante las fases del ciclo estral, sugieren que los macrófagos juegan diversos papeles en los eventos intraováricos, incluyendo la foliculogénesis y la reestructuración de los tejidos, así como en la formación y regresión del CL. De la misma forma, los macrófagos participan en la regulación del eje hipófisis-gónadas encontrándose en diversos órganos como son: el ovario, útero y glándula mamaria. Cada una de las principales funciones de los macrófagos en las diferentes fases del ciclo ovárico y su impacto son mostradas en la figura 3 (43).

Los macrófagos secretan una gran cantidad de citoquinas que incluyen: interleuquinas (IL)-1-6-10 y 12 e interferón α (IFNα), además de una variedad de factores de crecimiento, que contienen el factor de crecimiento epidermal (EGF); el IGF; el VEGF; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); y el factor de crecimiento de transformación (TGF) α y β; también el factor de necrosis tumoral (TNF_α), cada uno de ellos con un papel importante dentro de la función ovárica (44). El TNF_α se origina desde las células endoteliales, el oocito, la teca y la granulosa de los folículos preovulatorios, con un papel relevante en el desarrollo y diferenciación celular, así como en los mecanismos de debilidad y ruptura ovárica. De igual forma, es una citoquina implicada en la regulación reproductiva, mediada por sus efectos sobre las células esteroidogénicas (45). El TNF_α es un importante factor local en la atresia o en el proceso inflamatorio que resulta de la ovulación. En la fase luteal, reduce la secreción de estradiol. No obstante, es de fundamental importancia en la luteogénesis y en la luteólisis, debido al control sobre la secreción de las prostaglandinas E y F y, consecuentemente, interviniendo en los niveles de la P₄. Las diferencias en las respuestas celulares pueden depender de las interrelaciones entre los mecanismos de la cascada, que pueden coexistir dentro de un tipo particular de células (46). Recientemente (47), se ha encontrado que el TNF_α está presente, tanto en las células luteales grandes, como en las pequeñas y en las células inmunes en el CL bovino, a lo largo del ciclo estral y que su concentración es mayor en el estado de regresión luteal (19 a 21 días después de la ovulación) que en los estados inicial (2 a 4 días), medio (8 a 11 días) y final (14 a 16 días).

El TNF_α es liberado localmente en el CL durante la luteólisis inducida por prostaglandinas F_2α o de forma espontánea y su fisiología depende de la interacción con los diferentes tipos celulares dentro del CL (48, 49). Se ha sugerido que el TNF_α secretado por las células luteales e inmunes, juegan un papel autocrino o paracrino en la regulación de la función luteal a lo largo del ciclo estral en el ganado bovino, vía sus receptores específicos tipo I (TNF-RI) y tipo II (TNFRII) (47). La mayoría de los estudios in vitro, han indicado que el TNF_α induce la luteólisis solamente en combinación con el interferón o con otros factores intraluteales como el NO (50). Las acciones de la dosis luteolítica del TNF_α en la vida media del CL bovino, son completamente bloqueadas por la administración del N (G)-nitro-L-arginina metil éster (un inhibidor no selectivo en la actividad de la síntesis del NO) en la aorta abdominal. Lo que indica que el NO puede jugar un importante rol como mediador de la acción del TNF_α, a través de la fase luteal del ciclo estral (51).

Los macrófagos también tienen la capacidad de producir y liberar significativamente un número elevado de enzimas proteolíticas (52), las cuales son capaces de degradar la matriz extracelular, además de activar o inhibir cascadas de proteasas, alterando proteínas bioactivas, como las moléculas adherentes de leucocitos (53).

REGULACION DE LA FORMACION Y REGRESIÓN DEL CUERPO LÚTEO POR LOS MACRÓFAGOS

El ovario está compuesto por folículos atrésicos y en crecimiento, por el CL en desarrollo y en regresión, además de tejido intersticial y estroma. Todos los componentes están presentes en el ovario adulto, lo cual puede variar en sus proporciones dependiendo de la fase del ciclo estral (43).

La habilidad de los macrófagos para regular la proliferación celular ovárica, inflamación y esteroidogénesis, implica que estas células son importantes reguladores de la función ovárica. Después de la ovulación, es requerida una completa reorganización de la ruptura del folículo para la formación del CL. Este proceso es caracterizado por la diferenciación terminal (luteinización) de las células de la granulosa, migración de leucocitos incluyendo macrófagos hacia el folículo luteinizado y la nueva vascularización del CL en desarrollo. La activación de los macrófagos parece ser importante para ejercer sus funciones efectoras dentro del CL. Así, los macrófagos podrían facilitar el establecimiento vascular del CL vía secreción de VEGF, EGF y del factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), estando implicados en la angiogénesis (44).

De la misma forma, la activación de los macrófagos por las células T puede ser un evento adicional, un mediador indirecto involucrado en la regresión luteal, fenómeno que merece ser estudiado en trabajos posteriores. Los procesos de luteólisis y de regresión son conocidos; involucrando éstos el aumento en la síntesis de la PGF_2α, disminuyendo la producción de la P₄, produciendo la apoptosis de las células luteales, eventos donde los macrófagos pueden estar interviniendo.

Se ha encontrado también, que los macrófagos incrementan la producción de P₄ por parte del CL formado. Contradictoriamente, hay reportes que muestran que, la secreción de P₄ es inhibida marcadamente en co-cultivos de células de la granulosa con macrófagos peritoneales (43).

CONCLUSIÓN

La presente revisión refleja la importante intervención de una gran cantidad de elementos en la fisiología inmune del CL, lo cual requiere de la cooperación de muchos factores y sistemas regulatorios. Un incremento en la expresión de la MCP-1 se observa en el CL bovino en los últimos días de la fase luteal (días 12-18 posovulación), proceso que está asociado con el acúmulo de monocitos luteales, macrófagos y linfocitos T. Los macrófagos ovarianos, son importantes reguladores de la compleja comunicación entre el sistema inmune y el sistema reproductivo. Estas células presentan cambios en su cantidad y morfología dependiendo de la fase del ciclo estral, además de secretar una gran cantidad de moléculas bioactivas que impactan la reproducción. Los macrófagos son capaces de regular la proliferación, la diferenciación y la apoptosis, participando activamente en la producción esteroidal, vascularización y remodelación del tejido durante el crecimiento folicular, ovulación y luteinización.

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