Sandra Zapata¹
Carlos Moneriz²

¹ Bsc. Grupo Bioquímica y Enfermedad. Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena (Colombia). sandramarce24@hotmail.com
² PhD. Grupo Bioquímica y Enfermedad. Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena (Colombia). cmonerizp@unicartagena.edu.co

Palabras clave: Virus del Ébola, enfermedad por virus del Ébola, antiviral, vacunas.

Ebola virus disease has been known for thirty years as a lethal, contagious and difficult to diagnose and treat disease. Numerous studies have been conducted to understand the pathogenesis of the virus and thus the possible treatments that may promote disease control. However, to date there is no licensed vaccine or medicine to fight Ebola virus. The treatment is based only on relieving symptoms and preventing contagion through actions that help minimize the risk of infection. This review presents different perspectives of the current state of research on antiviral medicine and vaccines in development stages for Ebola virus infection.

Key words: Ebola virus, Ebola virus disease, antiviral, vaccines.

La enfermedad por el virus del Ébola (EVE) es una enfermedad contagiosa muy grave causante de brotes con fiebre hemorrágica aguda y de gran mortalidad en humanos y en primates no humanos (NHP, del inglés Non Human Primates), producida por un filovirus con ARN monocatenario de polaridad negativa, morfología filamentosa y pleomórfica y simetría helicoidal (1), cuyo genoma viral codifica proteínas estructurales que permiten la gemación del virus e inhabilitan la respuesta inmune del huésped (VP24, VP30, VP35 Y VP40) (2) y proteínas no estructurales que participan en la inmunoevasión del virus (nucleoproteínas y glucoproteínas) (3). El ciclo de replicación del virus del Ébola (Figura 1), ha ofrecido un buen punto de partida para la identificación de posibles blancos terapéuticos en el desarrollo de compuestos antivirales.

Los murciélagos frugívoros de la familia Pteropodidae son considerados el reservorio natural del virus (2), se cree que estos contagian a animales salvajes como chimpancés, macacos, gorilas, roedores, puercos espines y pequeños antílopes, los cuales pasan la enfermedad a los humanos cuando son cazados o encontrados muertos para su alimentación. De humano a humano se puede trasmitir el virus por contacto directo con secreciones corporales como saliva, sudor, vómitos, orina, heces y sangre, así como también por la manipulación de cuerpos de personas fallecidas (4). El virus se puede reproducir al unirse con la membrana de la célula animal en un proceso que es mediado por glicoproteínas de la envoltura viral, a través de fusión, endocitosis y translocación en células del sistema inmunitario, del sistema endotelial, del hígado, del riñón y fibroblastos. De igual forma también infecta macrófagos, monocitos y células dendríticas. Una vez ingresan a la célula blanco, el material genético del virus se libera y utiliza la maquinaria de la célula para su replicación, luego se da el ensamblaje y liberación de copias del virus que finalmente infectarán nuevas células (5).

Diagnosticar la EVE no es fácil, debido principalmente a la inespecificidad de los síntomas iniciales que pueden confundirse con un simple resfriado, o confundir los síntomas avanzados con otras fiebres hemorrágicas víricas, por lo cual es necesario realizar un diagnóstico diferencial; sin embargo, se pueden confirmar los casos sospechosos por la detección de ARN, a través de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), por la detección de antígenos virales a través de la técnica ELISA, por prueba de seroneutralización o por aislamiento del virus mediante cultivo celular (4). La determinación de IgM e IgG en sangre es útil para la monitorización de la respuesta inmune del paciente en la etapa tardía de la enfermedad (4). Si un paciente logra contrarrestar el virus, de tal forma que desaparezcan los síntomas y no presente ningún signo de infección, podrá ser considerado sano y dado de alta, siempre y cuando no se detecte el virus por RT-PCR en dos determinaciones cada 48 horas (4).

En la actualidad se conocen cinco especies del género ebola virus: Zaire ebolavirus, Sudan ebolavirus, Reston ebolavirus, Taï Forest ebolavirus y Bundibugyo ebolavirus, de los cuales Reston ebolavirus es originario de Asia y no de África y es el único que hasta el momento no es patógeno en humanos (2, 5). La EVE se presentó por primera vez por dos brotes simultáneos en 1976, uno por Sudan ebolavirus que afectó principalmente las ciudades de Nzara y el otro por Zaire ebolavirus que afectó a la ciudad de Yanbukú cerca del río Ébola, por el cual recibe su nombre (4).

Desde entonces, hasta la fecha se han presentado esporádicos brotes con tasas de letalidad que varían desde 40% hasta alcanzar un 90%, mostrando cierta preferencia geográfica de acuerdo con los datos reportados. Así, Zaire ebolavirus afecta a África central y África occidental, Sudan ebolavirus afecta a África oriental, Taï Forest ebolavirus afecta a África occidental y Bundibugyo ebolavirus afecta tanto a África central como a África oriental (Tabla 1).

Actualmente no hay un tratamiento o vacuna específica disponible para el uso clínico y así combatir la mortal enfermedad, solo se tratan los síntomas con soluciones que contengan electrólitos, analgésicos, antieméticos, ansiolíticos, antidiarreicos y antibióticos, en casos graves de hemorragias severas se realizan transfusiones sanguíneas o componentes sanguíneos de acuerdo con cual sea el caso. También se practican estrategias de prevención con el fin de minimizar el riesgo de infección y controlar la enfermedad (4, 7).

Algunos fármacos no antivirales ya existentes, con perfiles de seguridad y farmacocinéticas bien establecidos en pacientes, han demostrado actividad in vitro e in vivo en modelos animales contra virus del Ébola, al impedir la entrada del virus a la célula huésped, actuando sobre la proteína de membrana de paso sencillo Niemann-Pick C1 (NPC1)(8); por tal razón han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) como agentes antivirales contra el virus del Ébola. Tal es el caso de la cloroquina, amiodarona, dronedarona, verapamilo, clomifeno, toremifeno y estatina (9).

Desde que sucedió el primer brote por virus del Ébola se ha venido investigando y desarrollando fármacos y vacunas experimentales como estrategias de control primario con resultados alentadores por la eficiente actividad contra virus del Ébola en roedores y en NHP, pero desconociendo aún su eficiencia en humanos (10).

Con base en lo anterior, se realizó una revisión bibliográfica de artículos publicados en inglés y en español, sin distinción en el tiempo, resultando 158 referencias científicas y seleccionando 108 de éstas, que fueron las de mejor enfoque en el tema de interés. Se consultaron sitios web como el de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades; de igual forma se consultaron descriptores en ciencias de la salud y bases de datos como Pubmed, ScienceDirect, entre otros. Se emplearon las palabras claves: virus del Ébola, enfermedad por virus del Ébola; tratamiento, las cuales fueron los principales criterios de búsqueda, con el fin de establecer los avances científicos que se han logrado en cuanto a las estrategias terapéuticas contra la EVE.

A pesar de los temores y estigmas que se tienen en el mundo con la enfermedad causada por el virus del Ébola, es posible su prevención a través de capacitaciones educativas a la comunidad; la concientización de tener una buena higiene (limpieza y desinfección regular con detergentes en granjas de cerdos y monos y en el hogar de personas infectadas, así como también la higiene básica de las manos); las prácticas seguras de actividades como la caza de animales y la atención a enfermos; abandonar costumbres tradicionales consideradas como de alto riesgo de trasmisión del virus tales como son el consumo de carnes crudas y los ritos funerarios. Los profesionales de la salud y trabajadores de los laboratorios también pueden tener control de la infección haciendo buen uso de los equipos y materiales de protección personal, realizando prácticas seguras del manejo de muestras, inyectología e inhumación (4).

En un principio se realizaron experimentos con vacunas que contenían el virus del Ébola inactivo con adyuvantes Ribi o liposomas, con el fin de hacer más efectiva la respuesta inmune, sin embargo resultó exitoso solo en roedores, pero no lo fue en NHP, ya que no se observó en ellos protección contra la enfermedad (11). Por tal motivo fue necesario reformular el enfoque de las vacunas, avanzando en técnicas que permitieran efectividad en la actividad inmunológica (mediada por células T y B) contra el virus, como las vacunas basadas en ADN, partículas similares al virus (VPLs) y vacunas basadas en virus vectores que codificaran la glucoproteína (GP) del virus (12). Aun cuando el desarrollo de la actividad de estas vacunas se han probado, con resultados alentadores en modelos in vitro e in vivo (NHP y roedores) y en farmacología humana (ensayo clínico fase I) autorizado por la OMS, no hay en la actualidad ninguna vacuna disponible para el uso clínico (13). Sin embargo, se siguen realizando investigaciones fundamentales de una gran variedad de agentes quimioterapéuticos (Tabla 2) que prometen buenas expectativas de prevención y protección contra el virus del Ébola (14).

Proteína C activada recombinante humana (rhAPC)

La rhAPC actúa como un anticoagulante ya que inactiva los factores de la coagulación Va y VIIIa, impidiendo la formación de la trombina, la inducción de la quimiotaxis en neutrófilos y macrófagos y la generación de citoquinas, por lo tanto, puede considerarse a la rhAPC un agente anti-inflamatorio y profibrinolítico (15). Esta proteína fue fabricada por la empresa Eli Lilly como XIGRIS [Drotrecogina alfa (activada)], para tratar alteraciones de la coagulación inducidas por sepsis con alto riesgo de muerte en humanos, desde noviembre del año 2001 hasta octubre del 2011. La FDA notificó el retiro voluntario de este fármaco después de haberse demostrado por el ensayo PROWESS-SHOCK que no aportaba ningún beneficio a la supervivencia en pacientes con sepsis grave (16).

La rNAPc2 es una proteína de 85 aminoácidos aislada del anquilostoma, Ancylostoma caninum, la cual actúa como un potente inhibidor del factor tisular (complejo FT-VIIa), bloqueando la formación del coágulo desde el primer paso de la vía extrínseca en la cascada de coagulación, ya que inicialmente se une a zimógenos (factor X o factor Xa) en un sitio diferente al sitio catalítico, resultando así dos complejos bimoleculares: rNAPc2 + factor X o Xa y el factor VIIa + factor tisular, ambos complejos se unen formando el gran complejo cuaternario (FVIIa/TF-Xa/rNAPc2)(18, 19). Actualmente se está investigando la utilidad de esta proteína en la inhibición de la coagulación intravascular diseminada en síndrome coronario agudo y en enfermedades causadas por filovirus (19, 20).

Su administración en monos macaco Rhesus después de 10 minutos y 24 horas durante 14 días post-exposición con dosis letal del virus del Ébola, ha demostrado que ayuda a disminuir la respuesta pro-inflamatoria con disminución sérica de la interleuquina 6 y proteínas quimiostáticas de monocitos 1 (MCP-1), lo cual le permite ser considerado una posible alternativa en el tratamiento contra este mortal virus (20).

Los PMOs son moléculas pequeñas monocatenarias de secuencias de ácidos nucleicos, complementaria con la secuencia de cierto ARNm, las cuales al unirse producen su inactivación, es decir, la cadena individual de ARNm que se une a la cadena antisentido no puede ser traducida y por consecuente se genera un bloqueo de la producción de la proteína (21).

Estas moléculas se están estudiando actualmente para contrarrestar la EVE, ellas son PMOs AVI-7537, AVI-7539 y AVI-6002. PMOs AVI-7537 está dirigida a los genes que codifican la proteína VP24 viral, AVI-7539 está dirigida a los genes que codifican la proteína VP35 viral y AVI-6002 es una combinación de las dos anteriores. Estudios realizados por Warren et al. (2015), revelan que aunque AVI-7537 y AVI-6002 disminuyeron la replicación viral con valores similares en roedores y NHP, se considera a AVI-7537 como el único exitoso contra esta enfermedad letal, ya que PMOs AVI-7539 por sí solo no genera protección contra virus del Ébola, detectándose hasta 106copias del genoma viral / mL de suero el noveno día post-exposición de 14 días de experimentación total (22); por su parte Swenson et al. (2009), observaron que la conjugación de PMOs con péptidos ricos en arginina mejoraron la calidad antiviral in vivo en ratones contra dosis letal del virus, hasta alcanzar 93% de tasa de supervivencia (23).

Por otra parte, los ARN que utilizan la máquina de interferencia de ARN para bloquear la síntesis de proteínas virales (nanopartículas de lípidos-siRNA: TKM-Ébola), son también oligonucleótidos, pero de doble cadena, con una secuencia específica que transfecta la célula y se empareja con el ARNm que expresa la proteína diana, tales como son la polimerasa L, proteína VP24 y VP35 (24). TKM-Ébola es un siARN (25) considerado un potencial terapéutico post-exposición con una dosis letal de virus del Ébola en NHP, fue probado con dosis intravenosa de 2 mg/kg en grupos de macacos Rhesus, demostrando hasta 100% de protección (26). Este fármaco ha sido aprobado para ensayos clínicos de fase II por la FDA (25).

Inhibidores de la encima S-Adenosil L-homocisteína hidrolasa (SAHH): La encima SAHH cataliza la hidrólisis reversible de S-Adenosil L-homocisteína(SAH) a L–homocisteína y adenosina, las cuales son útiles en la transferencia de grupos metilos en el metabolismo celular por la acción de S-Adenosilmetionina (SAM) y en la transferencia de energía en forma de ATP Y ADP, respectivamente (27). Se cree que al inhibir la acción de esta enzima se ejercerá actividad antiviral al inhibir con ello la metilación del polinucleótido 5' cap del ARNm viral (no se adiciona al extremo 5' del ARNm el nucleótido 7-metil guanosina, necesario para la replicación del virus) (28); por lo tanto, se han estudiado dos análogos de adenosina, carboxil-3-desaza-adenosina (Ca-c3 Ado) y 3-Deazaneplanocin A (c3-NpcA), los cuales actúan como inhibidores competitivos de la enzima SAHH y se ha comprobado su actividad antiviral contra una gran variedad de virus de material genético tanto ARN como ADN (29, 30).

En roedores se ha observado que solo una dosis de 80 mg/kg peso corporal de Ca-c3 Ado o una dosis de 1 mg/kg peso corporal dec3-NpcA, ejerce protección contra dosis letal del virus del Ébola (28, 31).

El BCX4430 es un análogo de adenosina sintético desarrollado por BioCryst farmacéuticos, que inhibe la función de la ARN polimerasa viral y ofrece protección contra la infección con virus del Ébola en modelos animales (32).

Por reportes positivos de un medicamento contra virus Ébola, realizados en septiembre del 2014 por el Doctor Gorbee Logan en Liberia, se estudió el análogo de citosina llamado Lamivudina, el cual es utilizado como antirretroviral para el tratamiento de VIH y hepatitis B,  ya que inhibe la transcripción inversa de estos virus; sin embargo, se demostró que Lamivudina es un inhibidor débil de ADN polimerasa alfa, beta y gama en mamíferos, por tal razón se podría decir que Lamivudina no podría inhibir la replicación de un virus de ARN de cadena negativa (33, 34).

Este compuesto proporciona efecto profiláctico y en menor medida efecto terapéutico en roedores infectados con dosis letal de virus del Ébola (36).

Estos compuestos han demostrado 80 a 100% de protección profiláctica y terapéutica en roedores (37-39); aunque no se conocen completamente los mecanismos de actividad antiviral de FGI-103 y FGI-104, se cree que FGI-106 actúa sobre la replicación viral (39) y LJ-001 se une a la envoltura del virus, impidiendo la unión virus-célula del virus del Ébola (12).

Inicialmente fue publicado como un inhibidor de la replicación del virus de la gripe, sin embargo se ha demostrado su potente actividad contra segmentos de virus ARN de cadena negativa, entre estos el virus del Ébola, observándose disminución de la carga viral en roedores dos días pos-tratamiento con tan solo 300 mg/Kg diarios, iniciando tratamiento 6 días pos-infección (40).

Sin embargo, fue necesario el uso de favipiravir en humanos durante la epidemia del 2014 en África Occidental, autorizada por el ministerio de salud de Japón (41), administrándose en niños dosis que variaron, de acuerdo con su peso, desde 500 mg hasta 2000 mg, y en adultos se administró una dosis fija de 2500 mg durante 10 días (42).

El Brincidofovir es un análogo de nucleótido de amplio espectro contra varios virus de ADN (incluyendo virus vaccinia, ortopoxvirus, citomegalovirus y adenovirus), está conformado por un conjugado lipídico de cidofovir que se convierte intracelularmente en difosfato de cidofovir (antiviral activo) (43).

Este fármaco de disponibilidad oral ha demostrado ser eficaz por pruebas in vitro contra virus ARN (virus del Ébola) (44); por tal motivo la FDA aprobó su uso en caso de emergencia el 6 de octubre del 2014 (45), y fue administrado en varios pacientes con la enfermedad con resultados alentadores, requiriendo mayores estudios con respecto a su eficacia y seguridad, ya que a estos pacientes también se le administraron otros medicamentos (46).

Es una pequeña molécula anti-viral, que se ha probado in vitro para bloquear la entrada del virus Ébola por la inhibición de proteasas de la célula huésped (catepsinaLy B), las cuales ayudan a la escisión de una glucoproteína viral de superficie (GP), lo cual es requerido por el virus para fusionarse con la membrana de la célula huésped (47, 48).

Inmunización pasiva: terapias de anticuerpos

Luego de la reunión de un panel de expertos, dirigida por la OMS el 4 y 5 de septiembre de 2014, se aumentó el interés por tratamientos experimentales de inmunización pasiva, ya que al término de la reunión dieron prioridad a las investigaciones sobre el tratamiento con sangre o plasma de convalecientes (50).

MB-300 es una mezcla de tres anticuerpos monoclonales humanizados de ratón c13C6, h-13F6 y c6D8. La administración de MB-300 tras la exposición del virus del Ébola en monos macacos Rhesus demostró una inmuno-protección significativa (51).

Otros tres anticuerpos monoclonales murinos: m1H3, m2G4 y m4G7,denominado ZMAb, fueron humanizados para dar origen a anticuerpos monoclonales c1H3, c2G4 y c4G7 denominado cZMAb, el cual demostró proteger sostenidamente en NHP contra re-exposiciones con dosis letal de virus del Ébola (52). La unión de estos anticuerpos monoclonales humanizados, que son producidos transgénicamente y cultivados en plantas de tabaco de la especie Nicotina benthamiana (MB-300-cZMAb), dieron lugar al medicamento denominado ZMapp, suero inmunológico que busca estimular el sistema inmune del paciente para que responda de forma más rápida y eficaz al virus, el cual está dirigido contra la glucoproteína (Gp) del virus del Ébola. ZMapp fue capaz de proteger a monos macacos Rhesus después de 3 y 5 días tras exposición con dosis letal de virus del Ébola, demostrando una respuesta inmune humoral y mediada por células específicas de glucoproteína viral (53, 54).

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) patrocinará la realización del ensayo clínico fase I de ZMapp, cuyo identificador ClinicalTrials.gov es NCT02363322 (55).

Por otra parte, Lee et al. (2008) presentaron una estructura que puede ser incentivo de futuras inmunoterapias, la cual consiste en la unión de la glucoproteína viral con un anticuerpo neutralizante (KZ52), el cual es un derivado de un superviviente humano del brote presentado en 1995 en Kikwit (56).

La creación de una vacuna contra virus del Ébola está encaminada en un preparado que contenga genes que codifiquen la glucoproteína del virus, cuyo objetivo sería provocar una respuesta inmune mediada por células T y B.

La rAd5 es una vacuna experimental que utiliza un adenovirus recombinante serotipo 5, la cual expresa la glucoproteína (GP) del virus del Ébola. Se ha demostrado que una dosis intramuscular puede ejercer protección contra el virus del Ébola en modelos animales, mediados por la inmunidad celular de las moléculas CD8 que expresan las células T (57).

La vacuna cAd3-ZEBOV utiliza como vector un adenovirus Ad3 derivado de chimpancés, el vector transporta segmentos del material genético que codifica la glucoproteína (GP) de una o dos especies del virus del Ébolax: Zaire ebolavirus y Sudan ebolavirus (58). De acuerdo con lo anterior, se están experimentando dos formas, la monovalente (ClinicalTrials.gov número, NCT02240875) y la bivalente (ClinicalTrials.gov número, NCT02231866) por la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los EE.UU. (NIAID) (59, 60).

La vacuna rVSV-ZEBOV utiliza el virus atenuado de la estomatitis vesicular, en el cual se ha insertado el gen que codifica la glucoproteína (GP) del virus del Ébola. La vacuna ha sido probada por vía intraperitoneal con una dosis de 2x10⁵ unidades formadoras de placa (PFU) en ratones, mostrando 100% de protección contra dosis letal del virus (61). También fue administrada en otro roedor como el hámster, con el objetivo de ensayar su eficacia contra dos virus: virus del Ébola y virus Andes, aplicándose por vía intraperitoneal en una dosis de 105 PFU 28 días pre-exposición, lográndose una completa protección contra ambos virus (62). Fue probada también por vía intramuscular en macacos Rhesus y macacos cynomolgus con una dosis de 2x10⁷ PFU, mostrando protección total contra el virus del Ébola, tanto 20-30 minutos como 28-36 días post-exposición (63-65).

Vacuna HPIV3, la cual utiliza como vector el virus para influenza humano tipo 3 expresando la glicoproteína viral (GP), que con una o dos dosis es capaz de proteger a NHP contra dosis letal de virus del Ébola (68).

Vacunas con partículas similares al virus VLPs, las cuales son partículas proteicas que carecen de material genético viral y se derivan de una o más proteínas estructurales del virus (69).

Desde que se descubrió el virus del Ébola en el continente africano, todavía no existen fármacos antivirales o vacunas con licencia para combatirlo. El avance ha sido lento, pero hay un gran equipo de líderes mundiales que trabajan arduamente con el objetivo único de reducir la tasa de letalidad y conseguir inmunización completa en la población con campañas de vacunación masivas, tal como lo acordaron los participantes de una reunión consultiva dirigida por la OMS.

En la actualidad ha habido un gran número de intentos en prácticas clínicas y estrategias terapéuticas probadas in vitro e in vivo en modelos animales con resultados alentadores, las cuales incluyen anticuerpos monoclonales, medicamentos basados en ARN, transfusiones de plasma de pacientes convalecientes, moléculas antivirales, vacunas, entre otros; tratando de encontrar la formas de acelerar la evaluación y el uso de estos compuestos para lograr erradicar por completo los brotes por virus del Ébola.

Desde que la EVE fue declarada una "emergencia de salud pública de importancia internacional", se han sumado esfuerzos en equipo de comunidades locales, comunidades internacionales y funcionarios de la salud, encaminado en la orientación, concientización e importancia de los mecanismos de prevención de la propagación, la vigilancia y cuidado de la EVE, los cuales son factores fundamentales para lograr los objetivos estratégicos que aspira alcanzar la OMS en los próximos años.

Los autores manifiestan que no tienen conflicto de intereses con respecto a esta investigación.

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