¹ Servicio de Cirugía, Hospital de La Serena, IV Región, La Serena, Chile.
² Facultad de Medicina, Departamento de Clínicas, Universidad Católica del Norte, La Serena, Chile.

Correspondencia: Marcelo A. Beltrán, MD, La Serena, IV Región, Chile. Correo electrónico: beltran_01@yahoo.com

Resumen

La localización en el duodeno es la más compleja para el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST). Los GIST duodenales son relativamente infrecuentes, con una prevalencia de 5 % a 7 % de todos los tratados quirúrgicamente. La mayoría de las publicaciones sobre GIST duodenales son reportes de caso o series de casos. Consecuentemente, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico radiológico, el tratamiento quirúrgico y los factores pronósticos, constituyen materia de controversia.

En el presente artículo se revisa, principalmente, el tratamiento quirúrgico de los GIST duodenales, tratando de establecer las opciones quirúrgicas de acuerdo con su localización. La mayoría de los artículos sobre GIST duodenales mencionan que, a diferencia de otros tumores localizados en el aparato gastrointestinal, el procedimiento óptimo para el tratamiento del GIST duodenal no se encuentra bien caracterizado en la literatura científica. Sin embargo, la revisión de las publicaciones sobre el tema demuestra que el abordaje quirúrgico descrito por diferentes autores es bastante estándar. Todos toman en cuenta la localización del GIST en el duodeno y sus relaciones anatómicas, para decidir entre la resección local o la pancreatoduodenectomía. Utilizando este conocimiento de sentido común, se proponen opciones quirúrgicas para GIST duodenales basadas en su localización en el duodeno.

Palabras clave: tumores del estroma gastrointestinal; duodeno; cirugía; terapia neoadyuvante.

Abstract

Duodenal gastrointestinal stromal tumors (GIST) constitute the most challenging location for the treatment of this intestinal tract neoplasm. Duodenal GIST are relatively uncommon tumors, and their prevalence is very low, accounting for 5% to 7% or less of all surgically resected GISTs. Most published reports on duodenal GIST are case reports or case series.

Consequently, the clinical manifestations, radiologic diagnosis, appropriate surgical treatment, and prognostic factors constitute a subject of current controversy. This review mainly addresses the surgical management of duodenal GISTs trying to establish and define surgical options according to GISTs location within the duodenum. Most articles concerning duodenal GISTs state that unlike tumors involving other sites of the gastrointestinal tract, the optimal procedure for duodenal GISTs has not been well characterized. However, when carefully reviewing the published literature on the subject, it was found that surgical approaches to duodenal GISTs are fairly standard among different authors. All take into account the location of GIST in the duodenum and its anatomic relationships to decide whether local resection or Whipple operation should be performed. Based upon this common sense knowledge, defined surgical options for duodenal GISTs according to their localization within the duodenal frame are proposed.

Key words: gastrointestinal stromal tumors; duodenum; surgery; neoadjuvant therapy.

Introducción

Los GIST se conocen como tales desde 1983 ². En 1998 se definió el papel de la c-kit en la patogenia del GIST ³. En el 2001, Joensuu publicó un artículo seminal sobre la actividad del mesilato de imatinib en los GIST ⁴. El manejo actual incluye la cirugía para tumores localizados y la combinación de imatinib y cirugía para tumores recurrentes o metastásicos.

Los estudios de imágenes recomendados son la tomografía computadorizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) ^5,6. Actualmente, el estudio radiológico de elección en la evaluación de los pacientes con sospecha de GIST es la TC ⁵.

La incidencia general de los GIST varía entre 10 y 20 casos por millón de personas por año ^5-11. Constituyen el tumor mesenquimal más común del sistema gastrointestinal y corresponden del 1 al 2 % de todas las neoplasias gastrointestinales ^1-7. Se desarrollan a lo largo de todo el tubo digestivo; son más frecuentes en el estómago (50 a 70 %), seguidos del yeyuno e íleon (20 a 30 %), colon, recto y apéndice (0,5 a 10 %) y esófago (1 %) ^1-10. Se han descrito casos de GIST extragastrointestinales localizados en páncreas, vesícula biliar, mesenterio, epiplón mayor y menor, y retroperitoneo (1,5 a 5 %) ^7,8.

Los GIST duodenales son relativamente infrecuentes (prevalencia de 5 a 7 %), sin embargo, representan 30 % de todos los tumores duodenales primarios ⁷. La mayoría de las publicaciones sobre GIST duodenales son reportes de casos o series de casos ^7-22. Consecuentemente, las manifestaciones clínicas, el estudio y el tratamiento constituyen materia de controversia.

En el presente artículo se revisa principalmente el tratamiento quirúrgico de los GIST duodenales, tratando de establecer opciones quirúrgicas basadas en las publicaciones actuales y de acuerdo con la localización del tumor en el duodeno.

Biología

Los GIST se originan en las células intersticiales de Cajal que forman una malla celular alrededor del plexo mioentérico y la muscularis propia de la pared gastrointestinal ^1-8. La mayoría se componen de células fusiformes (70 %), otros presentan predominantemente células epiteloides (20 %) y el restante 10 % consiste en una mezcla de células fusiformes y epiteloides ^8,9. La morfología celular varía según el sitio de origen y la mutación de los genes de la proteína KIT y del factor de crecimiento plaquetario alfa (PDGFR) ^10-12. En 10 % no se encuentran mutaciones de la KIT ¹⁰. Aproximadamente, 86 a 95 % reaccionan al CD117; entre 70 y 81 %, a CD34; de 35 a 70 %, a la actina de músculo liso; entre 10 y 38 %, a S-100 y, 5 % a desmina ^1-9.

Un gen recientemente caracterizado que codifica la proteína DOG1 reacciona positivamente con el anticuerpo anti-DOG1 y permite identificar GIST con mutaciones de la KIT o del PDGFR- ¹⁰. En 95 % es posible encontrar mutaciones de la KIT o del PDGFR ^10,11. La proteína KIT codificada por el gen c-kit es una glucoproteína de la membrana celular de la subclase III de la familia de receptores de las tirosino-cinasa, estructuralmente similar al PDGFR ^9,10. La función de la KIT es crítica para el desarrollo de las células intersticiales de Cajal, células progenitoras hematopoyéticas, mastocitos y células germinativas.

La mutación de la KIT es un evento temprano en el desarrollo de los GIST, siendo la mutación del exón 11 la más común (92 %) ¹⁰. Las mutaciones del exón 9 son más frecuentes en el intestino delgado (95 %) y se encuentran en 10 a 18 % de todos los GIST ⁹. La mayoría de los GIST duodenales tienen mutaciones del exón 11 (40 a 70 %), otras mutaciones encontradas están localizadas en el exón 9 (13 a 31 %) y en el exón 13 (11 %); en 10 a 15 % no se encuentran mutaciones. La importancia de las mutaciones de la KIT es su implicación en el pronóstico; las mutaciones del exón 11 se encuentran frecuentemente en GIST con elevado riesgo de transformación maligna, las mutaciones del exón 9 se presentan habitualmente en GIST malignos ⁹ (tabla 1).

Presentación clínica

Los GIST se manifiestan clínicamente alrededor de los 60 años de edad y son más frecuentes en pacientes de sexo masculino (68 a 80 %) ^7-21. La localización duodenal no es común, con una prevalencia de 5 % ^7,18. En series de casos de GIST localizados específicamente en el duodeno, la incidencia varía entre 6 y 29 % ^16,17,19.

Debido a la ausencia de manifestaciones clínicas tempranas, los GIST duodenales se presentan cuando han alcanzado un tamaño que produce síntomas relacionados con el efecto de masa o con hemorragia digestiva ^13-21. Con mayor frecuencia son asintomáticos y se descubren incidentalmente durante el estudio endoscópico o radiológico por otras condiciones patológicas ^13-24.

Los GIST duodenales se originan con mayor frecuencia en la segunda porción del duodeno, seguidos en orden por la tercera, la cuarta y la primera porciones ^7-20 (tabla 2). Los síntomas más comunes son la hemorragia digestiva y el dolor abdominal ^17-20. Aun así, muchos GIST son asintomáticos (tabla 3). La mayoría de los GIST duodenales presentan hemorragia digestiva alta, macroscópica u oculta ^19-21. La hemorragia se debe a la ulceración de tumores de crecimiento endoluminal ^18,19. El dolor abdominal se presenta con mayor frecuencia en GIST grandes de crecimiento exofítico y se debe al efecto de masa y a la compresión de los órganos adyacentes ¹⁹. De acuerdo con los criterios de riesgo de progresión para GIST ^23,24 (tabla 4), los duodenales se presentan con muy bajo riesgo en 8 % de los casos, con bajo riesgo en 31 % y con alto riesgo en 69 % de todos los pacientes ^21,24. En el momento de su presentación clínica, la mayoría de los GIST duodenales (89 %) son tumores solitarios ¹⁹.

GIST duodenales en pacientes con neurofibromatosis de tipo I

La mayoría de los GIST se presentan en forma esporádica. En 5 % de los casos se presentan en el contexto de un síndrome familiar, siendo la neurofibromatosis de tipo 1 el más común ²¹; además, se describen en la tríada de Carney y en el síndrome de Carney-Stratakis ^{9,10,21,25,26}.

La neurofibromatosis de tipo 1 es una de las alteraciones genéticas más comunes, con una frecuencia de 1:2.500 a 1:5.000 nacimientos ^25-28. Se hereda en un patrón autosómico dominante con penetración variable; la anomalía genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2); este gen codifica la neurofibromina, que es una proteína citoplásmica que controla la proliferación celular, inactivando las vías del ras p21 y de la cinasa MAP ²⁷. El tipo de GIST que se desarrolla en la neurofibromatosis de tipo 1 resulta de la inactivación genética de la neurofibromina, que produce hiperactivación de la cascada del ras 21 y de la cinasa MAP ¹⁰.

En el GIST familiar se observa hiperplasia notoria de las células intersticiales de Cajal en el intestino delgado y el colon. Normalmente, las células de Cajal comprenden una o dos capas celulares; en los pacientes con GIST se observan 10 o 20 capas celulares ¹⁰. Las complicaciones gastrointestinales de la neurofibromatosis de tipo 1 se encuentran extensamente descritas, pero la verdadera incidencia y repercusión clínica de los GIST no se conocen ²⁸. Se ha estimado que entre 10 y 60 % de todos los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 desarrollan GIST, aunque solo 5 % o menos presentan sintomatología asociada ²⁵.

Diagnóstico

Endoscopia

Con la endoscopía convencional se visualizan la primera y la segunda porciones del duodeno. Los GIST se observan como tumores submucosos elevados, bien delimitados, ocasionalmente ulcerados y son fácilmente identificados en la primera y segunda porciones duodenales ^{7,17,18,21,29}. Ocasionalmente, pequeños GIST ulcerados menores de dos cm se han confundido con la papila de Vater, sospechando hemobilia ¹⁸. La biopsia endoscópica raramente permite el diagnóstico correcto, mostrando inflamación crónica o mucosa duodenal normal. Algunos autores han reportado hasta 21 % de diagnóstico correcto de GIST con biopsias duodenales profundas ⁷.

Tomografía computadorizada

El estudio radiológico con mayor disponibilidad en la actualidad para identificar y diagnosticar GIST, es la tomografía computadorizada (TC). Prácticamente todos los GIST duodenales son detectados con TC ^17,18,29. Los GIST son tumores hipervasculares que en imágenes muestran un intenso contraste en la fase arterial ¹⁵. La mayoría muestra un contraste homogéneo y aparecen como masas endofíticas o exofíticas bien definidas ^29-33. Los tumores pequeños se muestran como masas homogéneas bien delineadas ovaladas o redondas contrastadas moderadamente ^29,31,33-36 (figura 1). Los GIST grandes pueden presentar ulceración de la mucosa, se observan bien contrastados, bien delimitados, lobulados y heterogéneos, pueden presentar necrosis central, cavitación, líquido y crecimiento endoluminal y extraluminal ^{7,17,29,30, 31,33,37} (figuras 2 y 3).

Los criterios tomográficos para la descripción y el registro de GIST fueron establecidos por Burkill, et al. ^31,32 (tabla 5). Los GIST evidentemente malignos presentan metástasis hepáticas o invasión local de los tejidos y órganos circundantes ^29-37.

Resonancia magnética

Las imágenes de la resonancia magnética (RM) son comparables a las de la TC ^17-32. En RM los GIST duodenales sólidos tiene una señal de intensidad baja en T1 y una señal de intensidad elevada en T2 ^7,15,34. La necrosis y la hemorragia dentro del tumor influencian la intensidad de las imágenes de la RM ¹⁷.

Endosonografía

En la endosonografía, los GIST se observan en la cuarta capa de la pared ^38-42. Este estudio no se encuentra ampliamente disponible, puede ser utilizado para localizar con exactitud el tumor dentro de la pared duodenal y sus relaciones con estructuras adyacentes, principalmente con la papila de Vater y la cabeza del páncreas.

La endosonografía determina apropiadamente el origen del tumor en las capas de la pared intestinal y el tamaño del tumor, los márgenes tumorales y características tales como su consistencia sólida o quística ^38-40. Sin embargo, la endosonografía no puede discernir entre un GIST y algún otro tumor de la pared intestinal, como un leiomioma; por esta razón, se recomienda la biopsia por aspiración con aguja fina para el diagnóstico histológico de la lesión ^38-42. No obstante, es difícil obtener suficiente muestra para un diagnóstico histológico apropiado hasta en 33 % de las muestras ⁴⁰, por lo cual el diagnóstico por este método se consigue en 68 % de los casos, siendo sospechoso en 12 % y negativo en 20 %, en pacientes con GIST confirmado mediante biopsia del espécimen quirúrgico ^39,40.

La biopsia con aguja trucut se ha utilizado asociada a endosonografía, logrando diagnosticar adecuadamente GIST en 79 % de los casos mediante histología y hasta en 97 % cuando se utiliza inmunohistoquímica, pero este método no puede utilizarse en GIST menores de 3 cm ⁴⁰. Se han establecido algunos criterios endosonográficos que permiten la sospecha de un GIST maligno mediante este examen con especificidad de 80 % y sensibilidad de 77 % ^40-42 (tabla 6).

El primer inhibidor exitoso de moléculas pequeñas fue el mesilato de imatinib, inicialmente desarrollado como inhibidor específico de PDGFR ⁴³. Posteriormente, se descubrió que actuaba como un potente inhibidor de la KIT salvaje y varios tipos de KIT mutada que se encuentran en los GIST ^10,43,44. Los GIST se desarrollan con frecuencia en adultos con mutaciones de la línea germinal de la KIT, y la mayoría de los pacientes que no tienen mutaciones de la KIT tienen mutaciones de PDGFR ⁴³. Los GIST con mutaciones del exón 11 tienen la mejor respuesta clínica al imatinib; los pacientes sin mutaciones de la KIT o de PDGFR no mejoran con imatinib ^43,44.

El primer reporte del uso exitoso de imatinib en el tratamiento de un paciente con GIST avanzado, se publicó el año 2001⁴. Inmediatamente después se desarrollaron estudios clínicos ⁴⁴, los que llevaron a la aprobación del imatinib por la United States Food and Drug Administration para tratamiento de GIST el año 2002 ¹⁰.

Las indicaciones de tratamiento neoadyuvante con imatinib son la reducción tumoral preoperatoria ^10,45 y los tumores metastásicos avanzados ⁴⁴. En casos seleccionados de GIST localmente avanzado o marginalmente resecable, la estrategia de citorreducción con imatinib neoadyuvante se ha establecido como una práctica común ^46-48. El uso de imatinib neoadyuvante en la práctica rutinaria asociada a cirugía, tiene excelentes resultados a largo plazo como se ha demostrado en el estudio más importante de pacientes con GIST, en el cual 10 % tenían GIST duodenales ⁴⁶.

Indicaciones para tratamiento neoadyuvante con imatinib

La resección completa de grandes GIST es algunas veces difícil debido a razones técnicas. En estos casos, el tratamiento neoadyuvante con imatinib está indicado ^19,45,46. Los candidatos para imatinib preoperatorio son aquellos pacientes que se beneficiarían de la reducción del volumen tumoral antes de la operación; esta estrategia es especialmente atractiva en tumores con localizaciones complejas, como los GIST duodenales de la segunda y la tercera porción ⁴⁶. Después de la reducción tumoral, es posible la resección exitosa hasta en 80 % de los casos ^45,46.

En algunas series de GIST duodenales, el imatinib se ha utilizado en el preoperatorio con buenos resultados en pacientes con tumores grandes candidatos a pancreatoduodenectomía ^19,20. En estos casos, además de la reducción tumoral, el imatinib reduce la fragilidad del GIST disminuyendo el riesgo de hemorragia y la posibilidad de rompimiento de la cápsula ^20,46. En la tabla 7 se resumen las indicaciones para el tratamiento neoadyuvante con imatinib en GIST duodenales.

La dosis recomendada de imatinib es de 400 mg diarios hasta alcanzar la reacción máxima, que se confirma con dos TC consecutivas que no muestren mayor regresión del tumor, o hasta que el cirujano considere posible una resección económica, según la situación que primero se presente ^45,46. La duración óptima del tratamiento preoperatorio varía entre 4 y 12 meses para alcanzar la reacción máxima.

Cirugía

La resección quirúrgica completa constituye el único tratamiento curativo para los GIST ^{10,17,46,49-52}. El tratamiento quirúrgico óptimo incluye la resección del tumor con márgenes libres que puede incluir los órganos adyacentes ⁵¹. Los GIST no se diseminan por vía linfática y no presentan crecimiento submucoso; además, son tumores bien encapsulados que raramente invaden órganos vecinos, por lo que la resección local o la duodenectomía segmentaria se considera suficiente y se asocia a una prolongada supervivencia libre de enfermedad ^10-21,50,51.

A diferencia de los GIST localizados en otros lugares del tubo digestivo, el tratamiento quirúrgico óptimo para los duodenales no se encuentra bien caracterizado y está pobremente establecido en la literatura quirúrgica ^17,19,21.

La resección quirúrgica puede llevarse a cabo mediante varias opciones ^17,49,50,53. El abordaje debe estar dictado por la localización del tumor en el duodeno y por la capacidad para lograr una resección R0 19,50. La cirugía local o conservadora consiste en la resección en cuña o la resección de un segmento duodenal y, aun cuando sea técnicamente posible, deben tenerse en cuenta la anatomía duodenal y su proximidad a estructuras cruciales como la papila de Vater, el páncreas, los vasos mesentéricos, el colédoco y el conducto pancreático ^{7,19,20,27,51}. Consecuentemente, la resección local muchas veces es difícil, especialmente en el segunda porción ^16,19. En la práctica clínica, hasta 86 % de los GIST duodenales han sido tratados mediante pancreatoduodenectomía ⁵¹. Las opciones quirúrgicas reportadas para estos tumores dependen de su localización y su tamaño ^{15-21,22,25,26,49-61} (tabla 8).

Primera porción del duodeno

Los tumores de la primera porción duodenal localizados hacia la pared medial que se encuentran en contacto íntimo con la cabeza del páncreas, deben ser tratados mediante pancreatoduodenectomía 16,19,20,25,27,49,50,52. Los GIST localizados en la pared lateral, cuando son menores de 3 cm (figura 1), pueden tratarse mediante resección local en cuña y sutura primaria o resección segmentaria ^{17,27,49,50,52,54} (figura 4).

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Segunda porción del duodeno

La decisión de practicar una pancreatoduodenectomía en pacientes con GIST de la segunda porción duodenal, se encuentra influenciada por las relaciones del tumor con la cabeza del páncreas y con la papila de Vater. Los localizados en la pared medial del duodeno en contacto con la cabeza del páncreas o con la papila de Vater, deben ser sometidos a pancreatoduodenectomía ^{16,19,20,26,27,45,49,55,57} (figura 2).

Los tumores localizados en la pared lateral de la segunda porción pueden tratarse mediante resección local en cuña con cierre primario o duodenectomía distal y reconstrucción mediante anastomosis entre el yeyuno y el duodeno restante o mediante anastomosis duodeno-yeyuno en Y de Roux ^{15,19,26,50,52,56} (figura 5). La indicación de resección en cuña o segmentaria será dictada por el tamaño del tumor y por la posibilidad de lograr una resección con márgenes libres de tumor ⁵². Cuando la permeabilidad de la ampolla de Vater se encuentra en riesgo o cuando el margen de resección se encuentra muy cercano a esta estructura, se podría efectuar una papiloplastia para asegurar el flujo exocrino a través de la papila ⁵⁸.

Tercera porción del duodeno

Los tumores pequeños o de mediano tamaño localizados en la pared medial o lateral de la tercera porción (figura 3), podrían tratarse mediante resección de la tercera y cuarta porción duodenal, y anastomosis termino-terminal o latero-terminal primaria con el yeyuno ^47,59,60 (figuras 6A y 6B). Cuando la resección en cuña deja un defecto muy grande en la pared del duodeno y el cierre primario no es posible, el defecto puede resolverse mediante duodeno-yeyunostomía en Y de Roux ⁵² (figuras 6C y 6D). Cuando el tumor es muy grande y se encuentra en la pared medial en contacto o infiltrando el páncreas, el tratamiento mediante pancreatoduodenectomía es la mejor opción ¹⁹. Los tumores localizados en la pared lateral de la tercera porción pueden someterse a resección local en cuña con cierre primario o anastomosis entre el duodeno y yeyuno en Y de Roux ^15,19,26,52.

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Cuarta porción del duodeno

Los GIST localizados en la cuarta porción pueden resecarse localmente y el tránsito intestinal se puede restaurar mediante anastomosis primaria término-terminal o látero-terminal entre la tercera porción duodenal y el yeyuno ^17,25,52 (figura 7). Los tumores pequeños pueden tratarse mediante resección en cuña ⁶¹.

Cirugía laparoscópica

El abordaje laparoscópico se ha establecido indiscutiblemente para la mayoría de los GIST gástricos y está incluido dentro de los algoritmos formalmente propuestos para el tratamiento de estos tumores ⁶².

Respecto a los duodenales, la cirugía laparoscópica no se encuentra incluida en ningún algoritmo y solo algunas experiencias anecdóticas se han publicado, incluyendo dos de la primera porción duodenal tratados mediante resección en cuña y cierre primario ¹⁷. En la experiencia de nuestra institución, en una ocasión se practicó resección laparoscópica de un GIST duodenal de la primera porción mediante antrectomía, incluyendo la primera porción duodenal y el antro gástrico, y reconstruyendo el tránsito intestinal mediante gastro-yeyunostomía en Y de Roux (figura 8).

En GIST duodenales pequeños, sin importar la porción duodenal donde se encuentren, se han reportado resecciones locales con excelentes resultados quirúrgicos y excelente supervivencia libre de enfermedad; consecuentemente, en tumores seleccionados el abordaje laparoscópico debe intentarse.

Los tumores malignos y benignos de la cabeza del páncreas se han tratado exitosamente mediante pancreatoduodenectomía laparoscópica; consecuentemente, tiene sentido intentar este abordaje en GIST de la segunda porción del duodeno con indicación de esta cirugía. Sin embargo, muchos autores sugieren excluir los GIST duodenales de los abordajes laparoscópicos ⁶³.

Controversias quirúrgicas

La decisión final de someter a un paciente a pancreatoduodenectomía por GIST duodenal, depende no solo de la localización del tumor sino también de su tamaño ^20,51. Estos tumores se presentan con mayor frecuencia en la segunda porción con más de 4 cm de diámetro, por lo que usualmente pueden someterse a pancreatoduodenectomía ^19,20.

En la tabla 9 se resumen las características, diferencias y similitudes entre pacientes operados mediante procedimientos locales y aquellos con tumores resueltos mediante pancreatoduodenectomía.

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Los pacientes sometidos a procedimientos más complejos tienen un promedio de edad mayor que los sometidos a resecciones locales, presentan dolor abdominal, su tumor es mayor de 5 cm y se localiza en la segunda porción; los pacientes en los que se practican resecciones locales con mayor frecuencia, habitualmente son de sexo femenino, presentan hemorragia y su tumor es menor de 5 cm.

Debido a que no se diseminan por vía linfática, no se practica linfadenectomía: algunos autores que la han utilizado en operaciones por GIST, han encontrado metástasis en menos de 2 % de todos los casos ¹⁹. La completa resección del tumor en algunos casos requiere la resección de otros órganos y estructuras adyacentes ^51,52. La necesidad de efectuar procedimientos asociados es similar en resecciones locales y en pancreatoduodenectomía, con una frecuencia de 4 a 31 % ^19,52.

Tratamiento adyuvante

El mesilato de imatinib es la primera línea de tratamiento en pacientes con GIST avanzado, el cual mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general ^4,20,45. Este medicamento ha sido aprobado para su uso después de la resección de GIST con elevado riesgo de recurrencia, a una dosis de 400 mg diarios ^46,64. El maleato de sunitinib es la segunda línea de tratamiento para casos de GIST resistentes al imatinib ¹⁰.

Resistencia al imatinib

La resistencia inicial al imatinib se presenta en 9 a 13 % de todos los casos ⁶⁴ y puede ser primaria o secundaria, de acuerdo con el periodo entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de metástasis o recurrencia local ^64-67. La resistencia precoz o primaria se presenta en los primeros tres meses de tratamiento en 9 a 15 % de todos los pacientes. La resistencia tardía o secundaria se desarrolla después de 24 meses de tratamiento en 44 % de todos los casos ^65-67.

Se han identificado factores pronóstico de riesgo para el efecto del imatinib; uno de los más importantes es el estado de mutación de la KIT/PDGFR; cuando hay mutaciones de los exones 11, 13 y 17, se presenta una mejor respuesta terapéutica ^65,67. Otros genes que permiten predecir una buena respuesta se localizan en el cromosoma 19p ⁶⁵. Aproximadamente, 85 a 90 % de todos los GIST presentan mutaciones primarias de la KIT y del PDGFR ^65,66; en pacientes con resistencia primaria o secundaria, se han identificado mutaciones secundarias de los exones 9, 11, 14 y 17 del c-kit 65. Las mutaciones de los exones 11 y 13 se relacionan con resistencia primaria y, mutaciones de los exones 11 y 17, con resistencia secundaria ^65,67,68.

Los pacientes con GIST metastásico o recurrente que inicialmente responden al imatinib y desarrollan resistencia, deben explorarse quirúrgicamente en forma precoz debido a que en ese momento las oportunidades de resección completa son mayores ^65-70. El uso de dosis mayores de imatinib después de la segunda cirugía, incrementa la posibilidad de supervivencia libre de enfermedad por 24 meses o más; sin imatinib, la supervivencia excepcionalmente es mayor de 12 meses ^68,69.

Una segunda generación de inhibidores de tirosina-cinasa está constituida por el sunitinib, que ha demostrado su utilidad en GIST resistentes a imatinib, particularmente en aquellos tumores con mutaciones de los exones 9, 13 y 14 asociados a resistencia primaria ^71,72. Eventualmente, el sunitinib también desarrolla resistencia ^73,74 y, cuando es así, solo un abordaje quirúrgico agresivo podrá brindar alguna oportunidad de superar la enfermedad ^73,75. Otro fármaco recientemente desarrollado con actividad en GIST resistentes al imatinib, es el nilotinib que también tiene actividad en tumores resistentes al sunitinib ^76,77.

La resección segmentaria o en cuña de GIST duodenales ha demostrado ser suficiente y curativa con una supervivencia libre de enfermedad satisfactoria, en series compuestas específicamente por tumores del duodeno ^49-53. La tabla de pronóstico para GIST, desarrollada el 2001 por el taller de consenso patrocinado por los National Institutes of Health y el National Cancer Institute recientemente modificada por Joensuu ^49-53, es la utilizada para establecer el pronóstico de estos pacientes (tabla 4).

La supervivencia a cinco años para tumores mayores de 10 cm es de 20 % y, en tumores menores de 5 cm, llega a 65 % ^9,19,49. Específicamente, en pacientes operados por GIST duodenal localizado, a tres años, la supervivencia global es de 98 % y la libre de enfermedad de 67%, y a cinco años, la global es de 89 % y la libre de enfermedad es de 64 % ²⁰.

Todos los GIST se asocian a riesgo de recurrencia; 40 a 50 % de todos los pacientes con resecciones potencialmente curativas desarrollan metástasis o recurrencias ⁴⁵. A pesar del conocimiento actual sobre su biología, estos tumores se comportan erráticamente; aun en GIST de bajo riesgo se han reportado recurrencias 20 o más años después de la resección quirúrgica ⁹. En hasta 39 % de los pacientes con GIST duodenal se han descrito recurrencias 21. En tumores de alto riesgo, la recurrencia es inevitable. En casos de seguimiento de dos años, se han encontrado recurrencias en 19 % con metástasis a distancia en 13 a 23 %, recurrencia local, en 2 a 15 %, y recurrencia sincrónica local y a distancia, en 4 % ^19,21. El lugar más común para el desarrollo de metástasis es el hígado ^19,21,49.

Es interesante que después de más de una década de investigación intensiva, las conclusiones son las mismas que 10 años atrás, los factores determinantes de supervivencia más importantes, son el recuento de mitosis y el tamaño tumoral ^{7,19,20,21,49,50,52}.

Conclusiones

La mayoría de los artículos sobre GIST duodenales incluyen en su introducción y discusión una frase indicando que el tratamiento quirúrgico óptimo no se ha determinado ^17-21. Esto se debe a que no se han hecho estudios clínicos aleatorios y a que los reportes publicados constituyen la experiencia de uno o más centros de referencia. La revisión cuidadosa de estas publicaciones demuestra que los abordajes quirúrgicos para GIST duodenal son bastante estandarizados entre los diferentes autores de diferentes países. Todos toman en cuenta la localización del GIST en el duodeno y sus relaciones anatómicas, para decidir el tipo de abordaje quirúrgico. Utilizando el sentido común de este conocimiento, en este artículo se proponen opciones quirúrgicas definidas para GIST duodenales.

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