ARTÍCULO ESPECIAL

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PRESENTE TERAPÉUTICO Y RETOS FUTUROS (PRIMERA PARTE)

ALZHEIMER'S DISEASE CURRENT THERAPY AND FUTURE CHALLENGES (FIRST PART)

RAMÓN CACABELOS *

* Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE). Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central. 15166-Bergondo, La Coruña, España. E-mail: cacabelos@euroespes.com

En los últimos 20 años la Enfermedad de Alzheimer pasó de ser el paradigma del envejecimiento normal -aunque prematuro y acelerado-, del cerebro, para convertirse en una enfermedad auténtica, nosológicamente bien definida y con una clara raíz genética. La enfermedad afecta hoy a más de 20 millones de personas, tiene enormes consecuencias sobre la economía de los países y constituye uno de los temas de investigación más activos en el área de salud.

Este artículo revisa el conocimiento actual sobre el tema. En esta primera parte se analizan su epidemiología, patogenia y genética; se enumeran los temas prioritarios de investigación; se revisa su relación con el concepto de muerte celular programada (apoptosis) y se enumeran los elementos indispensables para el diagnóstico.

Palabras Clave:Enfermedad de Alzhaimer; Demencia; Genética; Terapéutica.

This paper is a review of the current knowledge on the subject. The first part studies its epidemiology, pathogenia and genetics; priority topics of investigation are here listed; links betweenn Alzheimer and programmed cell death (apoptosis) are discussed, and essential diagnostic elements are presented.

Key Words: Alzheimer's Disease; Dementia; Genetics; Therapeutics.

INTRODUCCIÓN

Las verdades absolutas de hoy son verdades relativas de mañana; y el objetivo fundamental de toda investigaci ón científica es la búsqueda de nuevas verdades que asienten sobre el conocimiento previo. Cuanto más difícil es el concepto a definir mayor es el apetito especulativo al que nos fuerza la ignorancia. Y cuando el objeto, definido sobre fundamentos insuficientes, se populariza, cuesta más trabajo desmantelar los viejos conceptos que redefinir conceptos nuevos mejor fundamentados. La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de esos paradigmas que en los últimos 20 años pasó de ser una anécdota en los libros de medicina a tema prioritario de la salud, con más de 10.000 publicaciones anuales en todos los idiomas. La entidad pasó de ser en poco tiempo la proyección acelerada y prematura del envejecimiento cerebral normal para convertirse en una enfermedad genuina, nosológicamente definida, con una profunda raigambre genética, que afecta a más de 20 millones de personas y pone en riesgo a más de 70 millones de ciudadanos en los próximos 20 años (Cacabelos, 1999).

El extraordinario crecimiento de la población mayor de 65 años en los países desarrollados, el aumento de la esperanza de vida en los países con economías no consolidadas, el creciente aumento de las tasas de discapacidad en la población anciana, el aumento de los costos sociosanitarios, la explosión del conocimiento cientí- fico, la irrupción en el marco público de los avances en el mapeo del genoma humano, la difusión del conocimiento a través de los medios de comunicaci ón de masas y la preocupaci ón personal de las familias en las cuales se manifiesta el fenómeno del deterioro cognitivo asociado a demencia, han hecho que la conciencia pública y la atención general se preocupen por entender las dramáticas consecuencias que tiene la demencia sobre la salud de las personas y la econom ía de los Estados.

Junto al agobio personal de las familias afectadas, la inundación informativa sin filtros de rigor y las controversias científicas propias del conflicto de intereses que acompaña a toda carrera de conocimiento con connotaciones industriales y políticas, muchos conceptos que rodean a la EA han sufrido importantes vaivenes en los últimos años, creando confusión y desviando la atención de temas prioritarios asociados a la atención integral que debe establecerse ante un problema de la magnitud de las demencias. Afortunadamente, estamos entrando en una época de asentamiento del conocimiento, lo cual nos debe servir para establecer conceptos duraderos, estrategias sólidas y polí- ticas creíbles. Todo ello debe basarse en la documentación científica de que hemos hecho acopio en los últimos 30 años. En ella debemos diferenciar con sentido común las virtudes y los errores del pasado, de modo que podamos planificar con eficacia estrategias globales orientadas a garantizar protecci ón y bienestar a las generaciones futuras.

CONCEPTOS Y ÁREAS DE INVESTIGACIÓN

El primer concepto a definir es el de demencia. La demencia debe entenderse como una entidad nosológica caracterizada por la desintegración global de las funciones superiores del sistema nervioso central (SNC). En ella convergen alteraciones cognitivas (memoria, inteligencia general, pensamiento abstracto y operativo, lenguaje, praxis, gnosis), conductuales (psicomotricidad consciente, emociones, conducta relacional, sueño, alimentaci ón, personalidad, carácter) y funcionales (psicomotricidad inconsciente, marcha, capacidad de desenvolvimiento en la vida diaria). De ello resulta que la demencia es un síndrome caracterizado por disfunciones progresivas y comúnmente irreversibles, en tres áreas:

Conductual: ansiedad, agitación, trastorno depresivo, trastorno psicó- tico, trastorno de sueño, trastorno de conducta general, trastorno de conducta alimentaria.

Funcional: trastorno del movimiento, discapacidad funcional operativa por fracaso cognitivo-conductual, discapacidad sistémica para actividades cotidianas (Cacabelos, 1997).

En esta categoría nosológica de demencia se engloban más de 80 entidades clínicas diferentes según criterios clasificatorios (Tabla 1). Es importante concientizarnos de que la demencia representa mucho más que un simple trastorno de memoria y que los componentes conductual y funcional tienen incluso mayor relevancia que el componente cognitivo en términos etiopatogénicos, diagn ósticos, terapéuticos, socioeconómicos y asistenciales (Cacabelos et al., 1996c, 1997,2000). Por su parte, la EA se define como una demencia degenerativa de base genética, en la que convergen múltiples factores etiopatog énicos, caracterizada por la muerte prematura y progresiva de las neuronas, cuya tipificación fenotípica está representada por:

a. Cuadro clínico de demencia degenerativa primaria

b. Evidencia biológica de demencia demostrada por procedimientos diagnósticos instrumentales y/o marcadores biológicos fenotípicos.

c. Asociación genética a alteraciones genómicas específicas.

d. Presencia anatomopatológica de indicadores EA: placas seniles, deposici ón amiloidea, ovillos neurofibrilares, pérdida de contactos sinápticos, muerte neuronal selectiva (Cacabelos, 1991, 1995, 1996, 1997, 1999). Este concepto separa categóricamente la EA de otras formas de demencia y establece una clara barrera entre EA y envejecimiento cerebral.

EPIDEMIOLOGÍA

Una buena epidemiología es esencial para definir una enfermedad en términos de prevalencia, incidencia, factores de riesgo, distribución geográ- fica, diferenciación sexual, variaciones estacionales y análisis predictivos que permitan establecer programas de intervención sanitaria, prevención y planificación de recursos (Cacabelos, 1999; Bachman et al., 1992; Rocca & Amaducci, 1991). Las conclusiones epidemiológicas más importantes, resultado de miles de estudios realizados en los últimos 20 años en el campo de las demencias (véase Cacabelos, 1999), podrían resumirse en lo siguiente:

1. La edad es el principal factor de riesgo en demencia senil y EA (Fig 1).

2. La prevalencia de demencia crece exponencialmente de los 65 a los 85 años, duplicándose cada 5-6 años y estabilizándose a partir de los 85-90 años.

3. Las mujeres presentan un mayor riesgo de demencia, mientras que los hombres parecen ser más susceptibles a padecer demencia vascular. En la mayoría de los estudios epidemioló- gicos se observa una tendencia en los hombres a padecer más EA que las mujeres antes de los 50-65 años. Este perfil se invierte por encima de los 60- 65 años predominando la EA en mujeres (Fig. 2).

4. El bajo nivel educativo constituye un factor de riesgo para demencia, sobre todo en mayores de 75 años.

5. La historia familiar de demencia en un pariente de primer grado (padre, madre, hermano) cuadruplica el riesgo de desarrollar demencia.

6. La presencia de un factor genético similar al existente en un familiar de primer grado confiere al portador el máximo riesgo de EA.

7. La historia de traumatismo craneal mayor, con pérdida de conciencia, o microtraumatismos repetidos, dobla el riesgo de padecer demencia.

8. La presencia de patología o factores de riesgo vascular (isquemia coronaria, fibrilación auricular, hipertensi ón, hipotensión, etc) es un importante factor de riesgo para demencia, sobre todo en edades avanzadas.

9. El tabaco podría proteger parcialmente frente a EA, pero incrementa el riesgo de patología cerebrovascular.

10. Los hijos de madres añosas (>40 años) podrían estar en riesgo de padecer demencia con una frecuencia más alta que la población general.

11. Otros muchos factores, aparentemente inespecíficos (Tabla 3), podrían contribuir a incrementar el riesgo de demencia de forma secundaria. Algunos de estos factores podrían ser metales y sustancias tóxicas ambientales y/o nutricionales.

12. Existen variables sociodemográ- ficas y étnicas que podrían determinar factores de riesgo asociados a demencia. Por ejemplo, los negros tienden a mostrar mayor prevalencia de demencia que los blancos, y en algunas regiones geográficas (Asia, Rusia), la demencia vascular parece predominar sobre la EA. Igualmente, la demencia vascular predomina más en negros que en blancos.

13. La EA es 2-3 veces más frecuente que la demencia vascular hasta los 80 años, a partir de los cuales la demencia vascular supera en frecuencia a la EA.

14. A partir de los 80 años, gran parte de las demencias presentan un importante componente vascular, por lo que la mayoría de las demencias a esta edad no son etiopatogénicamente puras.

15. La demencia vascular tiene, en Occidente, una tasa de mortalidad más alta que la EA. 16. La gravedad de la demencia en términos de discapacidad también tiende a ser mayor en la demencia vascular que en la EA. Nótese la enorme dispersión de datos en tasas de prevalencia mínimam áxima, resultado de computar múltiples estudios internacionales durante el periodo 1980-1997 (Fig. 1 y 2). Adviértase el hecho notable de que hasta los 75 años la prevalencia de demencia en hombres (3.01±1.8%) es mayor que en mujeres (2.76±2.12%), pero luego prevalece el dominio de las mujeres. La diferencia máxima se alcanza en el grupo de 90-94 años, con un rango de prevalencia de 5.93- 31.1% en hombres y 11.4-45.9% en mujeres de diversos países (Cacabelos, 1999). Esta información epidemiol ógica da soporte a la idea de que la prevalencia de demencia no sigue un patrón exponencial, pues superada cierta edad la población senil presenta cierto grado de protección frente a EA y los casos de EA pura tienden a manifestarse antes de los 80-85 años.

Las tasas de incidencia siguen una progresión similar a las de prevalencia, con cifras desde 1x 1000 a los 55- 60 años hasta 60-100 x 1000 en mayores de 90 años (Fig. 3). Los factores de riesgo para demencia con mayor valor predictivo son la edad, el sexo y la herencia (Cacabelos, 1999). Es importante hacer notar que en España el 79.5% de las personas mayores de 55 años (85% mujeres, 74.4% hombres) manifiestan tener alguna enfermedad. Sólo 2.6% de las familias refieren demencia y la prevalencia de deterioro cognitivo senil sigue patrones similares a otros países de nuestro entorno, con importantes diferencias regionales y entre sexos (Cacabelos & Alvarez, 1999).

Aunque se han realizado numerosos estudios epidemiológicos en España y en América Latina, la dispersión de datos y metodologías hace que no dispongamos de una estadística contrastada. Sería recomendable: realizar estudios sectoriales por comunidades y países, utilizar una misma metodolog ía en todos los estudios y crear una base de datos iberoamericana que integrase los principales parámetros epidemiológicos que se manejan a escala internacional.

El conocimiento de la etiopatogenia de una enfermedad es esencial para entender su naturaleza y poder dise- ñar estrategias para alcanzar un diagn óstico molecular y un tratamiento efectivo. La etiopatogenia de la demencia en general y de la EA en particular es enormemente compleja, pues implica descifrar las bases biol ógicas responsables de la muerte prematura de las neuronas. Todas las células de nuestro organismo están sujetas a un programa genético que regula su génesis, diferenciación, especializaci ón y muerte. Algunas cé- lulas viven minutos, horas, días, meses o años, dependiendo de su funci ón y del momento madurativo del individuo. Las neuronas son células altamente diferenciadas que no se dividen y duran tanto como el ser vivo al que pertenecen. En el caso de la EA, las neuronas sufren un proceso de destrucción gradual que empieza probablemente en el momento en el que el cerebro deja de madurar alrededor de los 25-30 años. De modo que pasan entre 30 y 40 años desde que se inicia el deterioro neuronal hasta que se manifiesta la enfermedad (Braak et al., 1994; Cacabelos, 1999).

Estudios prospectivos de 22 años en la cohorte Framigham han revelado que, con pruebas psicométricas, era posible detectar la fase preclínica de la EA con 10 años de antelación (Elías et al., 2000). Con pruebas de neuroimagen funcional podemos detectar disfunciones mínimas en la población a riesgo 20-30 años antes de que se manifiesten los primeros síntomas; y con procedimientos diagnósticos moleculares podemos predecir e identificar con un alto grado de fiabilidad el sector poblacional con alto riesgo de desarrollar una demencia degenerativa. Aunque existen todavía muchas lagunas de conocimiento en los mecanismos causales de la EA, actualmente entendemos su etiopatogenia como una cascada de eventos en cadena o circunstancias biológicas interactuantes cuyo determinante final es la muerte de las neuronas (Cacabelos, 1999, 2000; Cacabelos et al., 1999a; Martín, 1999; Price et al., 1998) (Tabla 4).

Los principales eventos patogénicos de la EA se clasifican en las siguientes categorías:

1. Eventos patogénicos primarios: (a) factores genéticos mutacionacionales (APP, PS1, PS2), susceptibilidad gen ética (APOE, A2M), y asociaciones alélicas y/o genotípicas de riesgo; y (b) apoptosis neuronal.

2. Eventos patogénicos secundarios: (a) deposición de proteína b-amiloide (PBA) en placas seniles y vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía amiloidea); (b) alteraciones en el citoesqueleto neuronal en forma de ovillos neurofibrilares (NFT, neurofibrillary tangles; PHF, paired helical filaments) como consecuencia de la hiperfosforilación de proteínas tau; y (c) pérdida de contactos sinápticos y desarborización dendrítica.

3. Factores patogénicos terciarios: (a) alteración de los sistemas de neurotransmisi ón colinérgica, monoamin érgica, neuropeptidérgica y aminoacid érgica; (b) alteraciones neurotr óficas, con fracaso de los mecanismos tróficos para el mantenimiento de la supervivencia neuronal; (c) disfunciones neuroinmunes, con activaci ón de mecanismos microgliales; y (d) reacciones neuroinflamatorias en la vecindad de las placas seniles y áreas de lesión neuronal.

4. Eventos patogénicos cuaternarios: (a) reacciones excitotóxicas mediadas por glutamato; (b) alteraciones en la homeostasis del calcio iónico; (c) formaci ón de radicales libres y peroxidaci ón lipídica de membranas; (d) disfunciones mecánicas y rheológicas en la hemodinámica cerebral; y (e) disregulación de los mecanismos vasoendoteliales y alteraciones cerebrovasculares (Cacabelos, 1995, 1997, 1999; Cacabelos et al., 1998b, 1999a,c, 2000; Kalaria & Ince, 2000; De la Torre & Hachinski, 1997; Jenner, 1994; Benzi & Moretti, 1995; Beal, 1997; Yan et al., 1996; Mattson, 1998; Wolozin & Behl, 2000a,b).

Pocos años después de que Alois Alzheimer describiera la enfermedad en 1906 se pudo comprobar que la EA se acumulaba en determinadas familias (Pollen, 1993; Cacabelos, 1991, 1999). El conocimiento de la genética de la EA deriva de: estudios poblacionales, estudios familiares, estudios gemelares y estudios de genética molecular. De los estudios poblacionales y familiares se infiere la existencia de una EA familiar (EAF) y una EA esporádica (EAE), que los estudios de genética molecular no diferencian puesto que en ambas se expresan genes similares con frecuencias muy parecidas. Los estudios gemelares indican que la concordancia en gemelos monocigóticos (10-50%) es mucho más alta que en gemelos dicigóticos (0-9%). En los casos de EAF la herencia se manifiesta con un patrón autosómico dominante de penetrancia completa. Añadido a la documentaci ón de genética poblacional previa a 1980, lo que realmente ha aportado luz sobre la genética de la EA han sido los estudios de genética molecular llevados a cabo en los últimos 20 años (véase Cacabelos, 1999; Roses, 1998; Harrignton & Roth, 1997).

En la actualidad se conocen más de diez localizaciones genómicas potencialmente alteradas en la EA y se distinguen diversas formas genéticas de EA (Tabla 5) asociadas a los genes APP/AD1, APOE/AD2, PS1/AD3, PS2/AD4, EAC12/AD5, A2M. Se conocen otras formas de demencia relacionadas, como la demencia frontotemporal (gen TAU), y otros loci de susceptibilidad (gen ACE1), así como mutaciones puntuales en el DNA mitocondrial (Cacabelos, 1999; Cacabelos et al., 1996b, 1999b; Hardy & Gwinn-Hardy, 1998). Todo ello sugiere que la EA es una entidad nosoló- gica resultante de múltiples lesiones y/o asociaciones alélicas de riesgo que influyen sobre un potencial mecanismo de amiloidogénesis cerebral cuya disregulación multilocativa puede conducir a la muerte prematura de las neuronas (Wolozin & Behl, 2000a,b). Hoy se conoce con cierto detalle molecular cómo los productos de los genes APOE, A2M, y presenilinas co-participan en la regulación del procesamiento del APP, y cómo alteraciones en esta ruta metabólica inducen amiloidogénesis y formación de PBA (Price et al., 1998; Hardy & Gwinn-Hardy, 1998; Wolozin & Behl, 2000a,b). Pero éste no es el único mecanismo etiopatogénico prevalente para desarrollar una demencia degenerativa primaria. La emergencia de las tauopatías (Fig. 4), como formas de degeneración neuronal asociada a alteraciones en el gen de la proteína TAU, que se diferencian según las bandas de expresión electroforética de la proteína, así como la presencia de EA genuina en pacientes sin mutaciones aparentes en los genes hasta hoy identificados, parece sugerir que el fenotipo EA/demencia es la expresi ón multiforme de diversas alteraciones genotípicas.

Rastreando en las bases de datos del Proyecto Genoma Humano (PGH) hemos podido comprobar que en prácticamente todos los cromosomas de la especie Homo sapiens, excepto en el cromosoma 16, existen genes cuya disregulación puede dar lugar a alteraciones de la función neuronal y ulterior neurodegeneración, por lo que parece plausible que la demencia resulte de la acumulación evolutiva de defectos genómicos que propende a la eliminación selectiva, en fases postreproductoras, de los individuos portadores en una especie altamente evolucionada. Esta podría ser una forma de selección natural para compensar el exceso de población senil discapacitada o biológicamente mal dotada para hacer frente a una senectud cognitivamente funcional. Esta hipótesis asienta en tres postulados:

1. La demencia afecta a las estructuras cerebrales que regulan las funciones más desarrolladas de nuestra especie (lenguaje, intelecto, memoria, praxis).

2. La apoptosis, por principio, es un mecanismo de autorregulación celular en situaciones críticas.

El conocimiento de la genética de la EA es de gran utilidad para: ayuda diagnóstica, desarrollo de programas de farmacogenómica y puesta en marcha de planes de prevención en la población de alto riesgo (Cacabelos et al., 1996b, 2000; Cacabelos, 1996, 2000a,b; Roses, 1998, 2000) (Fig. 5). El screening genético debe usarse como ayuda diagnóstica de acuerdo a una serie de recomendaciones que se resumen en la tabla 7, teniendo en cuenta que la mejor evaluación genética es aquella que incluye el mayor nú- mero de genes. Para ello se están desarrollando kits genéticos y chips de DNA. También hay que considerar la enorme pluralidad genómica de la EA, donde la distribución de genotipos y asociaciones alélicas de riesgo hace improbable que una única estrategia terapéutica sea eficaz para un amplio número de pacientes, lo cual plantea el imperativo de desarrollar programas de farmacogenómica (Cacabelos, 2000 a,b; Cacabelos et al., 2000; Roses, 2000; Evans & Relling, 1999; Issa, 2000).

Estudios recientes demuestran cómo el genotipo EA determina perfiles genotípicos diferentes en cuanto a edad de comienzo, curso evolutivo y grado de deterioro cognitivo, expresi ón central y periférica de PBA y ApoE, perfusión cerebrovascular, actividad bioeléctrica cerebral, respuesta terapéutica y grado de atrofia cerebral (Cacabelos, 1996; Cacabelos et al., 1994, 1996b, 2000) .

APOPTOSIS

En la EA la inducción de apoptosis puede ocurrir por señales primarias (endógenas) o secundarias (exógenas). Mecanismos alternativos en los que se producirían reacciones inflamatorias y proliferativas del entorno microglial y astroglial, con alteraciones en la membrana neuronal, podr ían estar mediados por ceramida (Cacabelos, 1999; Cacabelos et al., 2000). Hoy existen bastantes fundamentos para explicar en una teoría global, incluyendo los principales eventos etiopatogénicos de la EA, los mecanismos por los cuales se produce la muerte neuronal prematura en base a un potencial fenómeno de apoptosis (Zhang et al., 1998; Wolozin & Behl, 2000a,b). A nivel molecular se ha visto cómo la inserción de la mutación PS1-L286V en neuronas en cultivo las hacía entrar en apoptosis; y a nivel sistémico se ha demostrado cómo en la EA, en la demencia vascular y en la enfermedad de Parkinson se produce una clara apoptosis linfocitaria inducida por anti-CD3 (Cacabelos et al, 2000). En el caso de la EA, la apoptosis linfocitaria es genotipo- específica y la asociación de genotipos de riesgo potencia el proceso de apoptosis.

DIAGNÓSTICO

La heterogeneidad de la EA, su complejidad genética y las múltiples formas con que puede debutar una demencia, obligan a definir protocolos diagnósticos precisos que deben incluir los siguientes elementos procesales:

1. Definición de criterios diagnósticos (DSM-IV, NINCDS-ADRDA, ICD- 10).

2. Evaluación clínica: general, psiqui átrica y neurológica.

3. Examen neuropsicológico: cognitivo, conductual y funcional.

4. Pruebas analíticas de laboratorio: sangre (bioquímica, hemograma, serolog ía, ácido fólico, vitamina B12), orina y líquido cefalorraquídeo (excepcional).

5. Estudio de neuroimagen: estática (TAC, MRI) y dinámica (PET, SPECT, fMRI).

6. EEG y estudio cartográfico.

8. Screening genético multifactorial (APP, APOE, PS1, PS2, c-FOS, A2M, ACE1, TAU17, mtDNA).

9. Pruebas específicicas opcionales (PBA, Tau, ApoE)

10. Examen neuropatológico postmortem para confirmación anatomopatol ógica (Cacabelos, 1996, 1997; Cacabelos et al., 1996b).

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