Correspondencia: Jorge H. Ordóñez, MD., correo electrónico: jhordonez_smith@yahoo.com

Recibido: 24/11/05. Aceptado: 08/03/06

Aunque el título de este trabajo parece una utopía, en realidad no lo es; está plenamente justificado, en especial por lo que se verá en las publicaciones adelante citadas. Para comprobarlo hagamos un resumen sobre la historia de la ouabaína. La primera referencia que se conoce sobre este medicamento es el uso que los Inées, nativos de Gabón en África Occidental, le daban como veneno para sus flechas según lo narra Pélikan (70) quien, en 1865, estudió el «veneno cardíaco» extraído de la raíz del Ouabolo (Strophantus gratus). Años más tarde se hicieron otras publicaciones pertinentes, entre las que se cuentan las de Polaillon (73), Frasser (37, 38), Arnaud (4-6), Vaquez (94), Stoll (87), Lapicque (51), Wiggers y Stimson (97), Scherlag y colaboradores (81), Kisch (47) y las de otros tantos que han dedicado sus escritos a este fármaco.

Aplicación terapéutica del estrofanto en pacientes digitalizados

Se aceptaba que para pasar de preparaciones digitálicas a ouabaína o estrofanto se debía esperar varios días (hasta 10) (66). Al caso un paciente en insuficiencia cardíaca desde hacia un año con manifestaciones de poca tolerancia a la digital a una dosis de 0,65 a 1 mg diarios. Como no toleraba la digital se indicó a la familia que comprara Estrofosid® ante la posibilidad de que sufriera un edema pulmonar agudo, el cual se presentó. La familia llamó de urgencia a un colega, quien aplicó 0,25 mg de Estrofocid® intravenoso. Cuando llegué constaté que el paciente reaccionaba satisfactoriamente, por lo cual continué aplicándoselo durante un año a la dosis de 0,25 mg una o dos veces por semana. En esta historia clínica resumida e incompleta, pude apreciar dos fenómenos importantes: que se puede pasar de digitalina a estrofantina si la dosis no es superior a 0,25 mg, y que en los casos con poca tolerancia a la digital, se puede aplicar estrofanto por periodos prolongados, ya que es bien tolerado y muy efectivo.

Tratamiento prolongado de la insuficiencia crónica

Sobre la experiencia en el tratamiento prolongado de la insuficiencia cardiaca crónica y severa con ouabaína, se presentó un trabajo en el Congreso Interamericano de Cardiología reunido en Lima en 1968 (67, 68). Se describió el tratamiento de 90 casos de insuficiencia crónica congestiva grado IV de la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), por periodos que variaron de 8 días a 5 años y 10 meses. La dosis diaria máxima empleada fue de 0,25 mg y la frecuencia varió de diaria a semanal. La respuesta terapéutica de estos pacientes fue excelente a pesar de ser clínicamente irreductibles. Sólo 9% de los pacientes no mostró mejoría. El efecto más sorprendente es la estabilización de la insuficiencia con una dosis semanal. El 90% de los pacientes se estabilizó con dosis cada dos días o más. El uso prolongado de ouabaína no fue nuevo y la emplearon otros autores tan eminentes como Fraenkel (35, 36), Clercl (23), Edens (33), Benhamou (12), Batterman (10, 11) y Chaves (22) entre otros.

Historia

Durante más de 150 años de uso terapéutico los estudios científicos se centraron en los efectos terapéuticos y tóxicos, y se ignoró su acción fisiológica. El efecto inotrópico positivo de estos compuestos en el flujo coronario y en el miocardio, fueron descritos por Gilbert (39), en 1932, y por Cattell y Gold (21), en 1938, respectivamente. La orientación de la investigación dio un giro radical en 1953, después del descubrimiento de la acción bloqueadora, potente y específica de los glicósidos digitálicos sobre la bomba de sodio, hecho por Schalzmann (80), y de la publicación del libro de Szent-Gyorgyi (90) Chemical physiology of contraction in body and heart muscle, en el cual revive la hipótesis, expuesta inicialmente por Ringer (76) en 1885 de la existencia de digitálicos endógenos en los mamíferos. Skou (86) demostró, en 1957, que estos receptores están localizados en la Na+/K+ATPasa de las membranas plasmáticas.

En estos últimos trece años los conocimientos de la fisiología y patofisiología celular han avanzado enormemente, aunque todavía hay muchísimo más por descubrir. Sin embargo, aquí sólo se mencionará lo que está más o menos claro. Es imposible describir en detalle lo que se conoce o se está investigando hoy en día.

La ouabaína es una hormona circulante (43, 44, 46, 49, 55, 71, 83) de acción rápida, la cual se halla presente en varias especies (20, 30). Es almacenada (48, 30, 55) y secretada por el hipotálamo (41, 55, 104), la hipófisis (43, 104) y las suprarrenales (17, 30-32, 43, 49, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 82, 91). En estas últimas es sintetizada en las células de la zona fasciculada (53, 55) a partir de progesterona y pregnenolona (44, 50, 72) a través de varios isómeros de 3b-hidroxiesteroido dehidrogenasas. La síntesis en el hipotálamo y la hipófisis no se ha aclarado todavía. Tiene una vida media, IC50, de 5 a 8 minutos y es transportada por la cadena µ del alotipo d, de la globulina M, IgMµd (2, 3, 49) y es eliminada por el hígado (3) y la orina (24). Es secretada humoralmente, por el ejercicio (3) y la hipoxia (25), a través de la fenilefedrina y la angiotensina II (17, 53, 54) a través del receptor angiotensina tipo 2, AT2, por medio de sistemas todavía desconocidos.

Además de la ouabaína se ha demostrado la síntesis de otros cardiotónicos endógenos como marinobufagenina (8, 9), bufalín (83), 19-norbufalina (60) y proscillaridina A (83).

La acción bloqueadora de los esteroides cardiotónicos en la bomba de sodio, se ejerce en los receptores a y se ha demostrado en casi todos los animales y todo tipo de células. La bomba de sodio, la sodio-potasio adenosín trifosfatasa, Na+/K+-ATPasa, tiene cuatro isómeros en los receptores a, a-1, a-2, a-3 y a-4 (89). El a-1 es específico para el Na+ y está presente en toda la membrana celular. Los receptores a-2 y a-3 son menos afines al Na+ y están asociados con la actividad de la proteína intercambiadora de Na+/Ca2+, NCX. Cada tipo de célula tiene una proporción diferente de estos receptores. Los receptores a-3, son más numerosos en células nerviosas, miocárdicas y músculo liso arterial; los dos receptores a-2 son más abundantes en el músculo estriado y los receptores a-1 son más abundantes en el riñón. La ouabaína actúa principalmente en los receptores a-3 y también en los a-2 pero con menos afinidad. Sólo los espermatozoides tienen el cuarto receptor, el a-4 (89).

Acciones fisiológicas en el sistema cardiocirculatorio

El ejercicio y la hipoxia (3, 25), por intermedio del hipotálamo, a través de un sistema todavía desconocido, pueden incrementar de 50 a 500 veces la concentración de ouabaína en el suero (3). Este aumento actúa sobre la actividad simpática, el miocardio, el músculo liso arterial y el endotelio arterial. La Na+/K+-ATPasa, al ser bloqueada parcialmente por la ouabaína (15, 100, 102) aumenta la concentración de sodio intracelular, [Na+]i e inicia una cadena de eventos celulares iónicos y enzimáticos. Los receptores a-2 y a-3 se encuentran principalmente en los plasmerosomas, zonas de la membrana plasmática, con la proteína intercambiadora Na+/Ca2+, NCX. Los plasmerosomas están yuxtapuestos con los retículos sarcoplasmático y endoplasmático. Al aumentar la concentración de [Na+]i, el Ca2+ intercambiado por Na+ es secuestrado inmediatamente por los retículos, lo que incrementa de manera significativa la concentración del Ca2+ intra-reticular (15, 86, 88,92) sin aumentar la concentración del [Ca2+]i. El intercambio se hace con la relación de 3 Na+ por Ca2+ (15).

Este mecanismo activa el bombeo de calcio al interior de la célula miocárdica (84, 95, 96), el músculo liso arterial (8, 75, 77, 84, 85, 88, 105) y las células arteriales endoteliales (19, 79, 100).

Durante la contracción miocárdica y del músculo liso arterial el efecto inotrópico aumenta en proporción al calcio liberado por el RS (64, 96, 98, 99) y en las células arteriales endoteliales incrementa la secreción de óxido nitroso (18, 64, 69, 78, 98, 100) o de endotelina (79, 103).

Por otro sistema que todavía no se comprende bien, estas elevaciones del [Na+]i actúan sobre los canales de calcio voltaje-dependientes del tipo-L, de voltaje bajo del tipo-T y de los canales de calcio activados por descarga de calcio, CRAC. Además generan oscilaciones en el calcio intracelular [Ca2+]i (1, 7, 13, 74), las cuales, de acuerdo con su frecuencia, amplitud y duración controlan todas las funciones celulares, desde la fertilización del huevo hasta la muerte celular (apoptosis) (13, 74, 99, 101, 102).

En condiciones fisiológicas al suspender el ejercicio o la hipoxia los niveles de ouabaína vuelven al nivel de reposo en 4 a 8 minutos (3). Aunque el mecanismo de acción completo aún de desconoce (16) el papel de los esteroides cardiotónicos endógenos en la homeostasis del sistema cardiocirculatorio es, sin duda, esencial. Los cambios de [Na+]i y los procesos celulares desencadenados por la bomba de sodio, la amplitud, AM, y la frecuencia, FM, de las señales del [Ca2+]i activan diferentes reguladores de la transcripción genética (71, 85).

Consideraciones terapéuticas

De acuerdo con el desencadenamiento de la apoptosis y necrosis de las células miocárdicas con dosis altas de esteroides cardiotónicos (26-29, 69), la práctica actual, al iniciar la terapia con digitalinas, de saturar el organismo hasta obtener cambios isquémicos en el electrocardiograma (alteraciones en el segmento RT, negativización o difasismo de la onda T y arritmias), debería revaluarse. ¿Se deben estos cambios a la acción terapéutica o a cambios tóxicos por muerte celular? ¿Debería contraindicarse? ¿Es la carencia del efecto inotrópico positivo en el músculo liso arterial (45, 61, 62, 63) y el aparente efecto inotrópico negativo (62) de los digitálicos, favorable o desfavorable en el tratamiento prolongado de la insuficiencia cardiaca crónica?

La respuesta al tratamiento de la falla cardiaca con una dosis de ouabaína cada dos, tres u ocho días (67, 68), con lo poco que se sabe sobre la fisiología de la ouabaína endógena, permite sospechar si algunas de estas fallas cardiacas son consecuencia de una hipo-ouabainemia y preguntarnos: ¿Serán los digitálicos semejantes a los esteroides? ¿Produce su uso, como lo hacen los esteroides, un estado de hipoouabainemia suprarrenal? ¿Es la dosis de mantenimiento de los digitálicos con cambios electrocardiográficos isquémicos la que genera apoptosis e isquemia miocárdica?¿Cuál esteroide cardiotónico sería el mejor para uso terapéutico? Se cree que la respuesta está muy bien expresada por el padre de estos nuevos hallazgos, Alvert Szent-Gyorgyi, quien escribió en su libro de 1953: «Which is the best «digitalis»? On first though one would be inclined to say that for man the best digitalis has to be the AS (active steroid) which is actually present in his blood».

Hoy sabemos que esta es, sin duda, la ouabaína. El actual raciocinio sobre la mal llamada «toxicidad» de la ouabaína anula el comentario hecho en el siglo XVI por el químico griego Paraselsus, quien inició el uso terapéutico de drogas puras; al referirse a éstas dijo: «sólo la dosis las convierte en tóxicas». El conocimiento a fondo de la fisiología y la dosificación de la ouabaína endógena será sin duda uno de los pasos primordiales del éxito terapéutico. El manejo de la ouabaína no sería diferente del manejo de la insulina, las endorfinas, la atropina, los esteroides e incluso el agua; todas letales si se dan a dosis excesivas.

Nuevamente, ¿réquiem por la ouabaína? Por el bien de la humanidad, definitivamente ¡No!

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