Factores no biológicos relacionados con el desarrollo de resistencia de Plasmodium falciparum a la cloroquina

Non-biological factors related to the development of resistance to chloroquine in Plasmodium falciparum

GIOVAN FERNANDO GÓMEZ GARCÍA¹, MARÍA FERNANDA VÁSQUEZ VALENCIA<sup>2

1</sup> Grupo de Microbiología Molecular. Escuela de Microbiología Universidad de Antioquia. Correo electrónico: giovan_fernand@yahoo.com.ar
² MSc. en Historia, Bacterióloga y Laboratorista Clínica

RESUMEN

El desarrollo de resistencia de Plasmodium falciparum a los antimaláricos constituye un problema importante para el control de la malaria. Particularmente, el surgimiento y dispersión de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina a partir de la segunda mitad del siglo XX representan un nuevo problema para su control. La literatura científica ha documentado factores relacionados con el hospedero humano, el vector, el parásito y el tratamiento que podrían explicar la selección, supervivencia y dispersión local o a distancia de estas cepas. En esta revisión se exploraron factores no biológicos que intentan explicar el surgimiento y dispersión de cepas P. falciparum resistentes a la cloroquina. El entendimiento de los factores que contribuyen al surgimiento de la resistencia a antimaláricos, es importante para el diseño de estrategias que busquen retardar la aparición de resistencia a nuevos antimaláricos.

La cloroquina es un medicamento antimalárico que se ha usado por más de 60 años. En 1949, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó su uso para el tratamiento de la malaria (1), enfermedad causada por cuatro especies parasitarias principales que afectan al humano: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, las cuales son transmitidas por la picadura de mosquitos hembra del género Anopheles. Ciertas características de la cloroquina, tales como su efectividad inicial contra estas cuatro especies, bajo costo, baja toxicidad y relativa facilidad de fabricación la convirtieron en el antimalárico ideal (2), impulsando su uso masivo y su inclusión como medicamento de primera línea para atacar la enfermedad durante el "Programa Global de Erradicación de la Malaria" propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) durante la década de 1950 (3-5).

La malaria constituye un riesgo para 3 000 millones de personas en 109 países y es responsable de la muerte de aproximadamente un millón de personas anualmente (6). Para el año 2010, se reportaron en Colombia 115 884 casos de malaria, de los cuales 28 % correspondieron a infecciones causadas por P. falciparum (7), especie que se ha asociado con diversas complicaciones, tales como anemia severa y malaria cerebral. Este parásito posee varios factores de virulencia que le permiten evadir el sistema inmune del huésped (8) y cuenta con un complejo mecanismo que le permite evolucionar y desarrollar resistencia a los antimaláricos (9), como consecuencia, P. falciparum ha causado la mayor mortalidad, ante la ausencia de un tratamiento oportuno y eficaz (10).

En Colombia, el tratamiento de la malaria ha cambiado durante las últimas décadas. Diez años después de iniciar el uso de la cloroquina como medicamento antimalárico, se publicaron los primeros reportes de cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina (PFRC). Colombia se constituyó en uno de los primeros países en documentar la presencia de estas cepas con el reporte de Moore y Lanier en 1961, de dos pacientes infectados con P. falciparum que no respondían al tratamiento con cloroquina (11).

Posteriores investigaciones, demostraron altos niveles de PFRC (>25 %) en el territorio colombiano (12-14). Para el año 1980 todas las áreas maláricas de Colombia, exceptuando la Costa Pacífica, presentaban cepas de PFRC (15). Como consecuencia de los altos niveles de resistencia en el país, en 1999 el Ministerio de Salud reemplazó la cloroquina por la terapia combinada amodiaquina - sulfadoxina - pirimetamina como tratamiento de primera línea en infecciones causadas por P. falciparum (16).

En 2005, se realizó una nueva evaluación de la cloroquina en Colombia, que mostró un alto porcentaje de falla terapéutica (66,3 % en promedio) cuando se usó como monoterapia en el tratamiento de malaria falciparum (17). Aunque el esquema de tratamiento para malaria amodiaquinasulfadoxina- pirimetamina adoptado mostró una alta eficacia, para el año 2006 el Ministerio de la Protección Social decidió cambiar el tratamiento para malaria falciparum a una terapia basada en artemisininas (18), que se convirtió en una de las últimas opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la malaria en el mundo.

Aun cuando el esquema amodiaquina-sulfadoxina- pirimetamina presentaba buena eficacia terapéutica, la introducción de las artemisininas en Colombia ha planteado nuevas tensiones ante el posible desarrollo de resistencia de P. falciparum a estos nuevos antimaláricos, a lo cual se suma la preocupación mundial por la escasez de alternativas terapéuticas (19,20). Por lo tanto, es una prioridad buscar estrategias nacionales e internacionales que tengan como objetivo retrasar la aparición y extensión de cepas de P. falciparum resistentes a estos nuevos medicamentos (21). El estudio de los posibles factores implicados en los mecanismos de desarrollo de la resistencia de P. falciparum a la cloroquina podrían servir de modelo para contribuir al alcance de este objetivo.

Varios factores relacionados con el huésped, el parásito, el vector y el tratamiento han sido propuestos para explicar la selección, supervivencia y propagación local o a distancia de PFRC (22). Aunque en la literatura mundial se ha descrito una probable relación entre la aparición de cepas de PFRC y factores tales como el uso indiscriminado del tratamiento con cloroquina en pacientes maláricos (23), la automedicación (24) y el uso de esquemas terapéuticos que incluyen un solo medicamento (monoterapia), en Colombia estas relaciones han sido poco estudiadas.

Actualmente, el uso de la cloroquina en Colombia no es permitido oficialmente para infecciones causadas por P. falciparum, siendo su uso restringido a infecciones causadas por P. vivax, P. malariae y P. ovale (18). A pesar de esto, la cloroquina continua siendo usada indiscriminadamente en las áreas endémicas a través de pequeñas farmacias, las cuales la venden con o sin fórmula médica, y donde el gobierno no ejerce el control pertinente (25-27).

Este artículo se centra en la revisión de algunos factores no biológicos que posiblemente incrementaron la presión de selección y permitieron a algunas cepas de P. falciparum desarrollar resistencia a este medicamento y extenderse a través del territorio nacional. Se pretende mostrar a través de un análisis documental histórico que este problema trasciende aspectos puramente biológicos.

TRATAMIENTO DE LA MALARIA EN COLOMBIA Y EL MUNDO: EL ORIGEN DE LA CLOROQUINA

El tratamiento de la malaria ha atravesado por diferentes momentos históricos. Durante los siglos XIX y XX, la medicina occidental reemplazó los remedios naturales por componentes químicamente puros y, más tarde, por drogas sintéticas (28). Este hecho es ilustrado con el árbol de cinchona, un remedio natural contra las "fiebres" que aquejaban a la población mundial usado por varios años antes del entendimiento del descubrimiento del parásito y de su ciclo de vida. En Colombia, la presencia del árbol fue reconocida por Miguel de Santiesteban (29), militar y gran aficionado a las ciencias naturales, quien le enseñó a José Celestino Mutis un espécimen del árbol en el año de 1753 y quienes posteriormente, se dieron a la tarea de usarlo con fines médicos en el país. En 1820, el componente químico puro (quinina) fue aislado del árbol de chinchona y los químicos americanos R.B. Woodward y W.E. Doergin consiguieron sintetizarla en 1944 (5). La quinina era el principal compuesto empleado en el tratamiento de la malaria hasta que fue sustituido por otros medicamentos sintéticos más eficaces, como la quinacrina, cloroquina y primaquina.

La cinchona fue usada ampliamente durante la Segunda Guerra Mundial (SGM) para el tratamiento de las "fiebres" que sufrían las tropas en combate (30); sin embargo, la escasez del árbol condujo al uso de plasmoquina y atebrina (mepacrina), creadas en 1925 y 1932 respectivamente. Esta última, con actividad contra P. falciparum fue la más utilizada como profilaxis a gran escala durante esta época. La plasmoquina y la atebrina fueron compuestos sintéticos desarrollados por la empresa farmacéutica alemana Bayer (5). No obstante, el hallazgo de efectos secundarios principalmente en el sistema gastrointestinal, tales como náuseas y vómito, llevaron a que el uso de estos dos medicamentos fuera suspendido.

Como resultado de la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento, en 1934, fue sintetizado por Bayer un compuesto muy tóxico nombrado "resochín", el cual fue modificado químicamente para dar lugar al "sontochín", menos tóxico. Durante la SGM, los Aliados fueron informados del compuesto y obtuvieron muestras e informes de los estudios preliminares; el interés se volcó enseguida hacia el resochín, el cual fue renombrado cloroquina (31). Para 1946, distintos ensayos clínicos en Estados Unidos mostraron que el componente era un antimalárico mejor que la atebrina. Rápidamente, la cloroquina llegó a ser usada en todo el mundo. En 1943 se inició la utilización de la cloroquina (aprobada por la FDA en 1946) y en 1955 de la hidroxicloroquina, (sintetizada en 1946 como una modificación del fosfato de cloroquina) (32) menos tóxica para el ser humano que la cloroquina (33).

Durante el Programa Global de Erradicación de la Malaria implementado en 1956 por la OMS, la cloroquina fue el antimalárico de primera línea empleado para atacar esta enfermedad. En el marco de este programa, en Brasil, Mario Pinotti introdujo la práctica de adicionar cloroquina o pirimetamina dentro de la sal común de cocina para distribuir el medicamento como medida profiláctica a gran escala; esta práctica fue empleada en Suramérica y en algunas partes de Asia y áfrica (34). Adicionalmente, el programa incluyó el amplio uso del insecticida residual diclorodifenil - tricloroetano (DDT) (35) y la quimioprofilaxis, bien a través de la Administración Masiva de Medicamentos (AMM), en este caso con tabletas de cloroquina o administrando sal medicada con cloroquina.

Se encontraron cuatro estudios de los años 1992, 1999, 2000 y 2005 respectivamente, que se refieren a algunas actitudes y prácticas de poblaciones en áreas endémicas para malaria de Colombia relacionadas con el uso de la cloroquina. El primer estudio se realizó en Buenaventura por Lipowsky et al (1992) (25) quienes reportaron la alta proporción de la población que usaba y compraba tabletas de cloroquina sin prescripción médica.

El segundo estudio se realizó en el mismo municipio (26) perteneciente a la Costa Pacífica de Colombia en donde la mayoría de la población estudiada expresó más confianza en las instituciones de salud y en el tratamiento farmacológico que en la medicina tradicional, la cual solo era usada al inicio de los síntomas. La medicina tradicional incluía hierbas frescas que mitigaban la fiebre y aliviaban las dolencias de la enfermedad. Se encontró que eran usadas hierbas tales como "matarratón" (Gliricidia sepium) con limón, "malva" (Malvaceae Malacra rudis Benth) y "cañagria" entre otras, empleadas no solo para preparar medicamentos orales sino también para aplicarlas en baños.

Algunos miembros de esta comunidad sabían que una vez la malaria era diagnosticada, debían tomar los medicamentos o dirigirse al centro de salud más cercano, pero se encontró que el conocimiento no estaba relacionado directamente con la práctica; muchos ejercian la automedicación ya que la formula médica no era requerida para comprar los medicamentos en las farmacias. Las indicaciones acerca de cómo tomar la cloroquina eran usualmente ofrecidas por el farmaceuta, quien además sugería cual medicamento era requerido de acuerdo a los síntomas del paciente. Este estudio mostró que alrededor del 75 % de las personas que usaban el medicamento no poseían la prescripción médica, y que de estos, el 71 % tomaba dosis más bajas de las recomendadas. Antimaláricos como la quinina y la amodiaquina no fueron consumidos porque no estaban disponibles o eran muy costosos para la comunidad (situación presentada con la sulfadoxina-pirimetamina). De esta manera, una de las causas señaladas de la automedicación en este estudio, fue la no necesidad de prescripción médica para adquirir el medicamento en las farmacias. Esta práctica, se evidencia para la mayoría de medicamentos en Colombia, que lleva a que la gente de zona endémica pueda tener libre acceso a los antimaláricos en las farmacias. En este estudio también se señaló que la automedicación se presentaba por factores culturales, la distancia existente con el centro de salud y la calidad del servicio.

El tercer estudio se realizó también en la Costa Pacífica de Colombia (36) y encontró además de lo reportado en el anterior, que aquellos individuos que se automedicaron con cloroquina poseían mayor riesgo de infección por P. falciparum que aquellos que acudieron al centro de salud.

El último estudio se ejecutó en el Amazonas Colombiano (37) y mostró que existen dificultades de acceso al diagnóstico y tratamiento de la malaria, además de problemas de automedicación en poblaciones de alto riesgo. Las comunidades rurales estudiadas y los aserradores (personas que trabajan con explotación de madera) recurrían a las plantas medicinales antes de ir al hospital, utilizando cáscaras de los árboles de cedro, de costillo, de "matarratón" o la raíz de azahí; las mujeres utilizan el paico, la albahaca, la sábila o el limón con sal. Así, en Colombia, los tratamientos informales son referidos a una alta proporción de pacientes que se encuentra lejos de los servicios oficiales de salud. Algo similar ocurre en otras regiones del mundo. En Malawi, sureste de áfrica (38), este comportamiento se observa en estudios que revelan el incorrecto tratamiento casero que las madres dan a sus hijos en caso de presentar fiebre. McCombie (39) menciona en relación a lo hallado en estos estudios, que la distancia de las poblaciones a los servicios de salud y el costo de los medicamentos son las principales razones que dificultan el tratamiento a tiempo de la malaria.

El papel de los microscopistas y el surgimiento de cepas de Plasmodium falciparum resistentes a la cloroquina

En Colombia, un informe del Comité de revisión y evaluación del programa de malaria presentado en 1979 menciona que "…llama la atención el alto porcentaje de error en el diagnóstico de especies, 46,1 % en 1977 y 66,8 % en 1978, del número de láminas positivas revisadas (...) También preocupante es el alto número de láminas declaradas negativas en 1976 y que resultaron ser positivas (46,1 %). En 1978, aunque este tipo de error disminuyó considerablemente (6,0 %), aumentó el contrario, es decir, que un gran número de muestras declaradas positivas (27,2 %) resultaron negativas". (40). El diagnostico parasitológico es esencial para acceder al tratamiento correcto y oportuno (41), así, como resultado de un incorrecto diagnóstico, podría haberse suministrado cloroquina a pacientes que deberían haber recibido otro tipo de tratamiento o ninguno, y como consecuencia de esto, la presión de selección sobre cepas de P. falciparum podría haber contribuido al desarrollo de cepas resistentes a este medicamento.

Adherencia al tratamiento con cloroquina

A nivel mundial el porcentaje de abandono al tratamiento es significativamente elevado, oscilando entre 20 y 90 %, lo que ha llevado a implementar estrategias de intervención. Se ha demostrado que garantizar la adherencia al tratamiento permite retrasar la aparición de resistencia (42). La cura clínica y los efectos adversos de los antimaláricos son algunos de los factores asociados a la pobre adherencia y a la ausencia de búsqueda de ayuda y tratamiento en caso de un nuevo episodio de sintomatología probable de malaria (43).

Se ha descrito la relación entre el uso de esquemas cortos de fácil administración como condicionantes de buena adherencia al tratamiento de malaria causada por P. falciparum (48). En Perú se han logrado identificar ciertos factores que influyen positiva o negativamente en la adherencia al tratamiento antimalárico. Dentro de las primeras, se identificó la conciencia de enfermedad, la confianza en la efectividad de los medicamentos, el conocimiento del riesgo de presentar complicaciones, los medicamentos de fácil y corta administración, tratamiento gratuito y supervisado, y la participación de promotores de salud. Como factores negativos, la rápida recuperación de síntomas, aparición de efectos adversos, la movilidad poblacional y predominancia de la actividad agrícola, la pobre accesibilidad, la automedicación y la mala calidad de atención (43).

Otro de los factores que explican la baja adhesión de la población a los antimaláricos es el hecho de que muchas personas interrumpen el tratamiento una vez los síntomas desaparecen. Por ejemplo, en Myanmar, 25 % de los pacientes abandonó el tratamiento antimalárico al remitir los síntomas (49). Otro estudio realizado en Ecuador (45), demostró que 8,2 % de los pacientes que abandonaron el tratamiento dieron como motivo el rápido alivio de los síntomas. Así, este factor se constituye como uno de los frecuentemente señalados en la literatura.

La venta libre de cloroquina en las farmacias

Es importante resaltar como en varios países en desarrollo (Nigeria, Bangladesh, Tanzania y otros) se ha reportado una alta incidencia de fármacos como la cloroquina, con dosis subestándar dentro de los límites farmacéuticos, consecuencia de condiciones inadecuadas de almacenamiento en las farmacias y demás puntos de venta, como por ejemplo, la exposición del fármaco a altas temperaturas y un elevado porcentaje de humedad (encontradas ampliamente en países tropicales como Colombia). Las dosis subestándar pueden tener considerable repercusión en la eficacia del tratamiento y además, se ha reportado como éstas pueden tener considerables repercusiones en el tratamiento y además, como puede ser un factor que influye en el aumento de la presión de selección y contribuye al desarrollo de resistencia (50).

Adicionalmente, se ha identificado que los medicamentos de más bajo costo, poseen una mayor frecuencia de uso en comunidades. La cloroquina, el antimalárico más barato y de amplia disponibilidad, en el mercado, fue y sigue siendo usado extensamente en muchos de los países africanos con varios niveles de resistencia (51), e incluso en Colombia en algunas zonas endémicas para malaria.

Para 1990 en áfrica, el control de la malaria era exclusivamente basado en la quimioterapia, principalmente usando la cloroquina (52), lo que produjo un amplio uso en este continente. El Comité del Instituto de Medicina (53) (IOM), instituto que provee información y consejería en políticas de ciencia y salud, afirma que la cloroquina al ser un medicamento de bajo costo, promueve el uso frecuente por parte de los consumidores, incluyendo el sobreuso para todas aquellas enfermedades febriles que pueden tener una causa diferente a la malaria. Además, es claro en reafirmar como el sobreuso incrementa la probabilidad de seleccionar los parásitos resistentes y extender su aparición. En muchas áreas, los antimaláricos son usados para tratar todas las fiebres lo cual puede contribuir al surgimiento de cepas del parásito resistentes a los antimaláricos.

El papel de las campañas de sal medicada con cloroquina

La introducción de la campaña de sal medicada con un antimalárico como la cloroquina (AMM) fue contemplada como un método viable por la OMS (54) para la lucha contra la malaria, y como consecuencia fue empleado en Colombia y otros países. Las campañas de sal medicada en el país, pudieron ser un factor clave en el aumento de la presión de selección de cepas de P. falciparum resistente a cloroquina. Payne en 1987 (55) muestra evidencia que relaciona el papel de las campañas de administración masiva de medicamentos en la emergencia de la resistencia del parásito a los medicamentos antimaláricos. El autor se apoya en información que indica que la resistencia a la cloroquina aparece en los diferentes sitios en donde se ha tenido como común denominador el uso de cloroquina por un largo tiempo para profilaxis o tratamiento.

Wallace en 1990 (56) apoya la hipótesis de Payne, afirmando que "el empleo de los antiparasitarios a gran escala para la profilaxis o la monoterapia inevitablemente resulta en la selección de parásitos resistentes a los antimaláricos". De otro lado, los diversos niveles de resistencia que presenta en la actualidad P. falciparum a la cloroquina en las diferentes regiones geográficas del mundo, señalan otras variables tales como la intensidad de la transmisión, la inmunidad de la población y los desplazamientos humanos implicados en el problema (57).

Para la OMS (2001) (3), el uso racional de los antimicrobianos consiste en asegurar que "los pacientes reciban la medicación adecuada para sus necesidades clínicas en la dosis individual requerida, por un periodo adecuado y al más bajo costo para ellos y la comunidad". Además, advierte que el uso irracional de los medicamentos es una de las mayores amenazas a la salud pública en la actualidad. Solo dos tercios de la población mundial tienen acceso regular a medicamentos, y de esa proporción, más de la mitad reciben prescripciones incorrectas y, entre las personas que reciben prescripciones de fármacos, la mitad no la toma de la manera apropiada.

Foster (52), estimó que más de la mitad de los medicamentos antimaláricos habían sido automedicados y que el uso común de la cloroquina presenta un problema asociado tanto a bajas como a altas dosis suministradas. Con la automedicación existe el riesgo de tratamientos inapropiados como se reportó en Vietnam (58), donde solo el 30 % de los vendedores de antimaláricos recomendaban esquemas terapéuticos adecuados. Por su parte, las dosis subterapéuticas y abandonos de tratamiento son conocidos como factores que facilitan la selección espontánea de cepas de PFRC (59).

En áfrica, se ha concluido que el fácil uso de la cloroquina hizo que fuera rutinariamente prescrita a los pacientes para tratar las fiebres. La cloroquina y la aspirina eran guardadas frecuentemente en las casas de las familias y la usaban para la automedicación (60). De la misma manera, en Tanzania se encontró como la comunidad se automedicaba con cloroquina y la consumía en dosis subterapéuticas ante una sospecha de malaria (61). En relación con lo anterior, en Nigeria, Oguonu y colaboradores (62) demostraron que tanto las comunidades urbanas como rurales poseían practicas inadecuadas en cuanto al tratamiento de la malaria tales como la automedicación (79 % a nivel urbano y 20 % a nivel rural) y que a menudo usaban medicamentos antimaláricos como la cloroquina pero en dosis inapropiadas.

CONCLUSIONES

Factores no biológicos tales como el uso inadecuado de la cloroquina han sido críticos en el surgimiento y extensión de PFRC en el mundo. La selección de cepas de PFRC es el resultado de la interacción del parásito, el medicamento y el hospedero humano e invertebrado, y es principalmente influenciada por factores inmunes, la farmacocinética y la farmacodinámica del medicamento.

El uso racional de los antimaláricos, especialmente adecuado, monitoreado, la administración de terapia combinada de acuerdo a criterios estrictos, debe restringir el ataque y la aparición y extensión de la resistencia de P. falciparum a los nuevos antimaláricos. Se hace necesario entonces, establecer una política de regulación de compra - venta de medicamentos antimaláricos en las zonas endémicas para la enfermedad en las farmacias u otros sitios de venta, y que procure asegurar un tratamiento inmediato, eficaz y seguro para prevenir la mortalidad y reducir la morbilidad ocasionada por la malaria; lograr la cura parasitológica de la infección; optimizar la adherencia y aceptabilidad de los regímenes de tratamiento; reducir al mínimo la presión de selección y, prolongar la vida útil de los antimaláricos. Se destaca además la necesidad de establecer estudios que permanentemente realicen pruebas a los lotes de medicamentos antimaláricos hallados en los sitios de venta, para asegurar la dosis estándar del antimalárico y reducir la probabilidad de administrar dosis subterapéuticas por un inadecuado almacenamiento.

Debido al alto costo de los nuevos antimaláricos (ej. artemisininas) su uso es restringido en los países endémicos y como resultado, en algunas partes del mundo las personas siguen usando tratamientos que son ineficaces para el tratamiento de malaria falciparum (ej. cloroquina). El problema de la automedicación y la incorrecta prescripción no están ligados únicamente a la cloroquina sino que también ya ha sido reportado en las artemisininas (63). Ante este panorama, el análisis de los factores no biológicos relacionados con el uso de antimaláricos como la cloroquina ofrece la posibilidad de buscar nuevas estrategias mediante la implementación de políticas nacionales de salud que tengan como objetivo establecer un mayor control sobre el uso de los nuevos antimaláricos en busca de retrasar la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a los nuevos antimaláricos en el territorio colombiano.

AGRADECIMIENTOS

Los resultados presentados aquí hacen parte de una monografía producto de una investigación documental. Su ejecución fue posible gracias a una fase inicial liderada por María C. Acosta B. de la Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, por lo cual agradecemos su contribución. Este trabajo fue derivado del proyecto financiado por el Comité para el Desarrollo de la Investigación - CODI, Universidad de Antioquia (código 8700-1615). El Dr. Gómez-García recibió apoyo del Programa Jóvenes Investigadores e Innovadores de Colciencias.

REFERENCIAS