Artículo de revisión

Mecanismos de adherencia e invasión de dermatofitos a la piel

Mechanisms of skin adherence and invasion by dermatophytes

MARIA PAULINA URIBE¹, NORA CARDONA-CASTRO²

¹ Residente de Dermatología Universidad Pontificia Bolivariana. Medellín, Colombia. Correo electrónico: pauliuribe@gmail.com
² Médica M.Sc. PhD(c) I.C.M.T.-CES

Recibido: mayo 7 de 2012. Revisado: febrero 22 de 2013. Aceptado: marzo 1 de 2013.

RESUMEN

A nivel mundial los dermatofitos son conocidos como unos de los principales patógenos causantes de infecciones en la piel. En la literatura médica se encuentra ampliamente documentado las manifestaciones clínicas y las opciones terapéuticas; sin embargo, su fisiopatología sigue siendo un área en el que aún queda mucho por saber, a pesar de múltiples experimentos y estudios llevados a cabo desde el siglo XX. Los mecanismos de adhesión y de invasión se relacionan con la producción de adhesinas específicas a receptores de la piel, proteasas, sibtilisinas, crecimiento longitudinal y transversal del hongo y a la identificación de genes codificadores de estas características. Se presenta a continuación una revisión sobre el mecanismo cómo estos hongos se adhieren e invaden la piel en los humanos.

Tiña, Fisiopatología, Queratinocitos, Mecanismos de adherencia, Mecanismos de invasión.

ABSTRACT

Dermatophytes are known for being one of the most common pathogens that causes skin infections around the world; although its clinical spectrum and management are widely investigated their physiopathology is still unknown. There are having been multiple investigations since 20^th century, but the exact mechanisms of skin adherence and invasion is not completely understood yet. The adhesion and invasion mechanisms are related with the production of specific adhesins to skin receptors, proteases, sibtilisinas, and transverse to longitudinal growth of the fungus, and the identification of the genes coding for these characteristics. Here, we present a summary of what is known until now of these mechanisms.

KEY WORDS

Tinea, Physiopathology, Keratinocytes, Mechanisms of skin adherence, Mechanisms of skin invasion.

INTRODUCCIÓN

El objetivo de este trabajo fue revisar los últimos avances en el conocimiento acerca de la fisiopatogénesis de las micosis cutáneas. Se hizo una búsqueda en bases de datos de artículos publicados hasta el año 2012, en inglés y español, y se escogieron los artículos más relevantes para incluirlos en esta revisión.

GENERALIDADES

Los dermatofitos son hongos queratinofílicos que probablemente aparecieron en la era mesozóica. Al principio vivían en el suelo, aunque posteriormente, a través del contacto frecuente con animales y humanos, algunas especies se adaptaron a los hospederos causando infección (1).

Las infecciones por dermatofitos tienen prevalencia mundial y son conocidas clínicamente como "tiñas", y pueden adquirir el nombre de la zona donde se localicen por ejemplo: "tiña pedis". La transmisión se puede dar por contacto directo con personas infectadas, suelos, animales o indirectamente a través del uso de fómites contaminados. La inoculación directa a través de piel no intacta ocurre principalmente en pacientes con algún grado de compromiso de su estado inmunológico (4).

EPIDEMIOLOGÍA

Los dermatofitos son una de las causas de infecciones fúngicas más comunes. Es constante el surgimiento de nuevos datos epidemiológicos a través de diferentes autores y países. En México López- Martínez et al. identificaron como principal agente etiológico de tiñas, Trichophyton rubrum en 71,2 % de los casos y el principal sitio comprometido fue las uñas (5); por el contrario, en 1991 Vidotto et al. identificaron en Perú, Microsporum canis en el 52,4 % de los casos y el diagnóstico principal fue tiña capitis (6).

PATOGÉNESIS

Aunque los dermatofitos tienen generalmente una localización superficial, la relación entre el hongo y su hospedero es compleja y continúa siendo poco entendida. A pesar de los múltiples estudios de biología molecular para tratar de dilucidar de manera concreta la función específica de las proteasas dermatofíticas, solo se han logrado avances muy puntuales en cuanto al mecanismo patogénico de dichos microrganismos. Dentro de los principales hallazgos se encuentran aquellos relacionados con la adhesión e invasión de los dermatofitos a la epidermis (7).

Adherencia

La adherencia de los microrganismos al tejido hospedero es un paso importante en el establecimiento de la mayoría de las infecciones y en las dermatofitosis es un prerrequisito. Se han desarrollado múltiples modelos experimentales para el estudio de la cinética de adherencia de los dermatofitos, estos experimentos se han llevado a cabo tanto in vitro como ex vivo (8).

Estos estudios han demostrado que la adherencia de las esporas a los tejidos del hospedero es tiempo - dependiente, lo que es seguido por la germinación y posterior invasión del estrato córneo en hifas en crecimiento y en múltiples direcciones (2). En 1987 Zurita y Hay observaron que la adherencia máxima de las artroconidias de Trichophyton sp a los queratinocitos humanos en suspensión ocurría entre las tres y cuatro horas (9).

De la misma manera, Aljabre et al., en 1993 usaron capas delgadas de estrato córneo y cultivos de queratinocitos humanos y demostraron la adherencia de la artroconidia de Trichophyton mentagrophytes a las seis horas posterior al contacto (10). La adherencia y germinación de T. mentagrophytes también ha sido estudiada en un modelo de lámina ungular, donde la adherencia y germinación se observaron a las seis horas post inoculación, con el crecimiento de múltiples hifas posteriormente a las 10 horas (11).

En el 2007 Tabart et al. realizaron un modelo de adherencia altamente eficiente de Microsporum canis, para ello utilizaron una reconstrucción de epidermis inter folicular felina. La adherencia bajo estas condiciones también fue tiempo - dependiente iniciando a las dos horas y con un incremento a las seis horas post inoculación (13, 14).

Mediadores de la adherencia

La adherencia del hongo a la célula hospedera es mediada a través de adhesinas fúngicas y su interacción con los receptores de las células hospederas. Es muy poco lo que se conoce aún sobre los factores que median la adherencia de los dermatofitos (2).

Trichophyton rubrum y T. mentagrophytes expresan en la superficie de sus microconididas adhesinas específicas de carbohidratos que reconocen la manosa y la galactosa. Se cree que éstas pueden jugar un papel importante en el proceso de adhesión (15,16).

En un modelo realizado en el 2007 por Kaufman y colaboradores (17) en extractos de piel humana en los cuales se inoculó T. mentagrophytes, se observó cómo las artroconidias despliegan unas fibrillas que se encargan de unir las estructuras fúngicas con la superficie de la piel. Estas fibrillas son largas cuando están en la parte más superficial del estrato córneo y cortas en las capas más profundas. Al parecer estas estructuras son las encargadas de realizar el correcto anclaje del dermatofito a las células hospederas e impiden que se desconecten fácilmente por agresiones externas como el rascado, estas fibrillas también han sido llamadas adhesinas fibrilares.

En M. canis se ha demostrado también el papel de las proteasas, y las principales implicadas son de la familia de las subtilisinas (Subs). Esta asociación se demostró al utilizar un inhibidor de proteasa de serina llamado quimostatina, que disminuyó significativamente la adherencia de este dermatofito en extractos de epidermis peri folicular en felinos; posteriormente, mediante estudios de micro ensayos de RNA se demostró nuevamente el papel de estas subtilisinas en la adherencia, específicamente la Sub 3 (18,19).

Aparte de las subtilisinas en M. canis se han estudiado otras proteasas, algunas de ellas son metaloproteasas (Meps) de la familia de las fungilisinas; sin embargo, al parecer estas endoproteasas parecen tener un papel más tardío en el proceso de infección, y no como parte esencial en el proceso de adhesión, como se evidenció en el estudio realizado en los cobayos (20-22).

La exopeptidasa dipeptidil peptidasa es de particular importancia para la virulencia de los dermatofitos, ya que puede participar en la activación o inactivación de diversos péptidos en el extremo N - terminal donde actúa esta peptidasa. El interés de estudiar esta proteasa específica surgió de estudios en diferentes microrganismos patógenos en los que se ha demostrado su importancia como componente de la patogénesis. Dentro de estos microrganismos se destacan: Histoplasma capsulatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus suis y Trypanosoma cruzi (23-28).

El mecanismo preciso a través del cual las proteasas fúngicas participan en el proceso de adhesión no es del todo claro, y se plantean dos hipótesis las cuales surgen a través de las investigaciones realizadas en la levadura Candida albicans. Primero se cree que estas proteínas pueden actuar como ligandos para la superficie de las células hospederas sin ninguna actividad enzimática; diferente a la segunda hipótesis, la cual plantea que estas proteasas podrían actuar como enzimas que generan cambios conformacionales en ciertos ligandos ubicados en las superficies fúngicas y de las células epidérmicas que facilitan la adherencia del dermatofito (29,30).

En el 2001, Viani et al. demostraron en M. canis que a mayor actividad queratinolítica de las proteasas in vitro, más sintomáticas eran las lesiones, pero también lograban una resolución más rápida (33).

Las proteasas fúngicas son producidas en altos niveles cuando las fuentes de nitrógeno y carbono están compuestas por proteínas complejas. La actividad queratinolítica en los dermatofitos es inducida, probablemente, por la restricción en la suplencia de nutrientes asimilables. La mayor o menor actividad de estas proteínas está determinada por mecanismos genéticos poco dilucidados. Se ha implicado el factor de transcripción de la familia GATA, ya que este factor induce la expresión de múltiples genes en respuesta a cambios en las fuentes de nitrógeno; además en Trichophyton rubrum, la expresión de endoproteasas se ha visto que es regulada por factor de transcripción dependiente de zinc, llamado PACC, el cual se activa con un pH elevado (34-37).

Invasión

En contraste a la adherencia de los dermatofitos, el proceso de invasión de estos microrganismos continúa siendo enigmático (2). Una vez el dermatofito se encuentra adherido a las células hospederas, las hifas comienzan su crecimiento y se van anclando al hospedero al proyectarse de manera longitudinal y transversal por toda la superficie. Sin embargo, todo el proceso de invasión no se puede iniciar sin antes reducir los puentes de disulfuro que se encuentran en la red compacta de proteínas que componen los tejidos queratinizados.

Para llevar a cabo este proceso se descubrió que el gen Ssu1 codifica una bomba de eflujo de sulfito, y la excreción de éste permite la lisis de las proteínas, permitiendo así el acceso de las enzimas fúngicas a la queratina (38,39).

La degradación de proteínas por los dermatofitos a un pH neutral ocurre de manera similar en Aspergillus sp. Las subtilisinas y las fungalisinas digieren las proteínas en péptidos de cadena larga, los cuales posteriormente son convertidos a aminoácidos y péptidos de cadena corta por la acción sinérgica de las leucina aminopeptidasas (Lap 2), y las dipeptidil peptidasas (DppIV) (40). Una vez degradadas las proteínas de la queratina, quedan como resultado aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos, los cuales son fuente nutricional para la supervivencia de los dermatofitos (41).

Para que se lleve a cabo todo el proceso patogénico se debe desencadenar un proceso de respuesta inmune cuando se ha establecido el proceso de adherencia e invasión del dermatofito en la piel (6). La cantidad de inóculo requerida para desencadenar una infección espontánea no ha sido establecida. Algunos estudios in vivo del siglo pasado, demostraron que la dosis infectante en piel glabra es de seis conidias. En personas afectadas con una inmunidad normal, una respuesta de hipersensibilidad se desarrolla en 30 días con recuperación espontánea aproximadamente a los 50 días (42).

Generalmente, las infecciones causadas por dermatofitos, inducen una respuesta inmune adaptativa tipo Th1, con la consecuente producción de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina 2 (IL-2) y el interferón /(INF/). La respuesta inmunológica varía entre las diferentes especies de dermatofitos, siendo más intensa cuando la infección es causada por dermatofitos zoofílicos o geofílicos y más débil cuando es por dermatofitos antropofílicos (43).

En 1994, Dahl y Grando sugirieron que una invasión débil por dermatofitos puede generar infección gracias a la unión del hongo a los componentes celulares o solubles del sistema inmune, garantizando la supervivencia en las capas más externas de la piel (44).

Algunos dermatofitos, como Trichophyton rubrum y Trichophyton tonsurans, son altamente adaptables a los humanos y pueden evadir o silenciar la respuesta inmune. T. rubrum contiene manan en su pared celular, el cual está implicado en un fenómeno inmunosupresor. El manan en una forma dosis dependiente es capaz de inhibir in vitro la respuesta linfoproliferativa de los monocitos, también inhibe el recambio del estrato córneo, bien sea directamente o a través de la alteración de la función linfocitaria (47-49).

Las inmunoglobulinas también participan en la respuesta inmune. En las infecciones agudas se produce una respuesta inmune de tipo celular, mientras que en las infecciones crónicas se detectan altos niveles de Ig E e Ig G₄; estas subclases de inmunoglobulina se aumentan en infecciones crónicas con pobre respuesta inmune (50,51). En el cuadro 1 se resumen los mecanismos de infección y las enzimas y proteínas involucradas en el proceso.

CONCLUSIONES

La patogénesis de los dermatofitos consta de tres pasos específicos: adhesión, invasión y respuesta inmune, de los cuales aún hay pocos avances y queda mucho por esclarecer. Los mecanismos de adhesión e invasión se empiezan a dilucidar con experimentos in vivo e in vitro que hasta ahora arrojan resultados que explican cómo se inicia y disemina la infección. Sin embargo, la respuesta inmune del hospedero es la que en última instancia juega un papel importante en la resolución o progreso de la infección. Prueba de ello se vive en la práctica con pacientes, en los que se puede observar un amplio espectro clínico, con características diferentes de patrón, severidad y progresión de la infección, producido por un mismo agente etiológico.

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