Martín Gómez Zuleta (1), William Otero Regino (2), Xiomara Ruiz Lobo (3)

(1) Profesor de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia. Gastroenterólogo, Hospital el Tunal. Bogotá, Colombia.

(2) Profesor de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia. Gastroenterólogo, Clínica Fundadores, Clínica Carlos Lleras Restrepo, Fundación Hospital San Carlos, Bogotá, Colombia.

(3) Gastroenteróloga, Hospital El Tunal, SaludCoop, Hospital Fundación San Carlos. Bogotá, Colombia.

Fecha recibido: 06-10-08 Fecha aceptado: 06-05-09

RESUMEN

Introducción. El cáncer gástrico (CG) es una de las principales causas de muerte en Colombia y desafortunadamente la mayoría de casos se detecta en estados avanzados, cuando las opciones de tratamiento son muy pobres.

Pacientes y métodos. Estudio observacional analítico, para comparar proporciones con respecto al consumo de alimentos y hábitos relacionados con CG en dos grupos de pacientes, uno con CG (casos) y otro con úlcera duodenal (UD) (controles).

Resultados. En total se incluyeron 90 pacientes con CG y 93 con UD. Edad promedio de los casos 60,5 años +/-15 y en UD 57,1+/-13,5 años (p: NS). Hombres en CG 57,8 vs. 60,2% (p: NS). Se encontró una asociación positiva con los siguientes cuatro factores: colocar sal a un plato antes de probarlo, OR 5,56 (IC 95% 1,8-17,1) p= 0,01, consumo de alimentos asados OR 3,97 (IC 95% 2,2-7,4) p = 0,001, antecedente de cáncer gástrico en familiares de primer grado OR 4,2 (IC 95% 1,7-10,4) p: 0,001 y consumo de alimentos cocinados al horno OR 5,68 (IC 95% 1,21 a 26,7), p 0,014.

Conclusión. Con base en estos resultados es recomendable disminuir el alto consumo de sal en la dieta, evitar consumir alimentos expuestos al humo y hacer tamización (screening) a los familiares de primer grado de consanguinidad de pacientes con CG.

Palabras clave

Cáncer gástrico, úlcera duodenal, verduras, riesgo, H. pylori.

SUMMARY

Introduction. The gastric cancer (GC) is one of the principal reasons of death in Colombia, but unfortunately the majority of cases are detected in advanced conditions when the treatment options are very poor.

Objectives. To determine the prevalence of environmental and genetical factors (such as nourishing habits, smoking and familiar history of gastric cancer) in patients with gastric cancer and duodenal ulcer associated with Helicobacter pylori infection.

Patients and Methods. It is an observational analytical study that compares differences with regard to the consumption of food and habits related to GC in two groups of patients, one with GC (cases) and the other one with duodenal ulcer (DU) (control).

Conclusion. With these results the study concludes that it is advisable to reduce the consumption of salt in the diet, to avoid the consumption of smoked food and to make a screening in first degree relatives of patients with GC.

Key Words

Gastric cancer, duodenal ulcer, diet, risk, H. pylori.

INTRODUCCION

En el año 2000, el cáncer gástrico (CG) fue la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo y el cuarto cáncer más común, estimándose 650.000 muertes y 880.000 casos nuevos por año (1). Teniendo en cuenta el envejecimiento y el crecimiento de la población, la incidencia calculada para el 2010 es de 1,1 millones de casos, la mayoría de los cuales, dos terceras partes, se producirán en los países más pobres (2). En Colombia, el CG tiene alta prevalencia y alta morbimortalidad, y es la principal causa de muerte por cáncer en ambos géneros (3). La etiología de este tumor es multifactorial y uno claramente implicado es el Helicobacter pylori (H. pylori) (4, 5) que, aunque necesario en la mayoría de los casos, no es suficiente para el desarrollo de este tumor (6).

Teniendo en cuenta la alta prevalencia de H. pylori en la población adulta de diversas áreas geográficas, con una marcada variación en la incidencia de CG, se considera que pueden existir otros factores medioambientales que influyen en la aparición final del tumor y en este contexto, la dieta puede influir (7, 8). Hay importante evidencia sobre un mayor riesgo de CG en los individuos que tienen una alta ingesta de sal o un alto consumo de alimentos preservados en sal (7, 9), aunque la Fundación para la investigación de cáncer en el mundo (WCRF) y el Instituto Americano para la Investigación en Cáncer (AIRC) (9), evaluaron ocho estudios y encontraron en cuatro de ellos un aumento del riesgo de CG (OR 2,1 a 5,0) con el consumo de sal, pero en los otros cuatro no se encontró asociación. Contrariamente, otros factores como los vegetales, frutas frescas, vitamina C y betacarotenos, se han asociado negativamente (protectores) con CG (7, 9, 10), mientras que en otros, no se les ha demostrado esta propiedad (11). En una revisión de Cochrane, que incluyó ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad, se concluyó que no hay evidencias de que suplementos dietarios con antioxidantes, incluyendo vitamina C, reduzcan el riesgo de CG (12). Tomadas en conjunto esas observaciones, se han integrado al modelo de carcinogénesis gástrica propuesto por Correa, el cual describe el desarrollo de CG como un proceso de múltiples pasos, comenzando por gastritis superficial, que empeora hacía gastritis atrófica y metaplasia intestinal, que finalmente podría terminar en displasia y cáncer (13). En este modelo hipotético, la infección por H. pylori inicia y perpetúa los fenómenos inflamatorios de la mucosa gástrica mencionados con mayor producción de óxido nítrico por las células inflamatorias y de manera progresiva disminución de ácido aclorhidria (14), que podría favorecer la colonización bacteriana de la mucosa gástrica, que podría reducir los nitratos a nitritos (15). En este modelo, se destaca la asociación entre inflamación crónica y cáncer, la cual en la actualidad está bien establecida (16, 17). Los nitritos y el óxido nítrico presentes pueden convertir sustratos proteicos en compuestos potencialmente carcinogénicos como los N-nitrosos (18). Los antioxidantes de la dieta como el carotenos, vitamina E y vitamina C pueden inhibir la formación intragástrica de esos compuestos N-nitrosos, como también neutralizar o "barrer" radicales libres y de esta manera proteger contra el CG (19, 20). Los niveles séricos de vitamina C se han encontrado disminuidos en pacientes que tienen H. pylori (21). La cascada de Correa es una hipótesis que interpreta los fenómenos biológicos que ocurren durante el proceso infección/inflamación, que culmina en CG. Sin embargo, esta teoría no es totalmente aceptada (22), ya que no explica, en algunos estudios, la baja incidencia de CG en pacientes con metaplasia intestinal seguidos a largo plazo (23) y además, en los últimos años, hay cada vez más evidencia de que el CG se originaría a partir de la célula progenitora (stem cell) de la médula ósea (24). En esta nueva interpretación del origen del CG, se considera que los pasos iniciales de inflamación y atrofia gástrica, inducidos y mantenidos por H. pylori crean un microambiente anormal, que favorece la migración y atracción (homing) de estas células totipotenciales, las cuales podrían originar el CG, en vez de células de metaplasia intestinal como se pensaba en el pasado, en el modelo inicial de Correa (25). Otros elementos importantes en la carcinogénesis gástrica son los factores de virulencia de H. pylori así como los polimorfismos genéticos del huésped que determinarían las respuestas inflamatorias del individuo ante la infección por H. pylori (26, 27). Ente estos, la interleuquina 1 beta (IL-1B) es el candidato potencial más importante pues es proinflamatoria y potente inhibidor de la secreción de ácido gástrico (28). Los individuos con determinados polimorfismos de esta IL tienen mayor riesgo de desarrollar atrofia gástrica e hipoclorhidria en respuesta a la infección por H. pylori con un riesgo de 2-3 veces para el desarrollo de CG (28, 29). Otros factores asociados a un mayor riesgo para CG incluyen una historia familiar de CG (30) y el tabaquismo (31) aunque con un efecto menor que para el cáncer pulmonar (32).

Una observación que consistentemente ha sido encontrada es que la úlcera duodenal (UD), se asocia negativamente con el CG (33). En los pacientes infectados por H. pylori, que presentan úlcera duodenal, el patrón de gastritis que acompaña a esta úlcera es antral, la cual se asocia con una mayor producción de ácido (34), en contraste con la gastritis corporoantral o pangastritis, que es el tipo de gastritis que acompaña al CG o a la úlcera gástrica y que característicamente se acompaña de hipoclorhidria y de estados avanzados de aclorhidria (35). Esta es una de las tantas paradojas que se encuentran en la infección por H. pylori, es decir, que pueda predisponer a dos condiciones mutuamente excluyentes, como son el CG o la UD.

Decidimos llevar a cabo el presente trabajo teniendo en cuenta la controversia que existe tanto con los factores predisponentes y protectores o asociados negativamente con CG, para determinar el comportamiento de los diferentes factores medioambientales y hereditarios en pacientes con estas patologías, clásicamente consideradas mutuamente excluyentes y sobre las cuales no encontramos trabajos publicados. Asimismo, influyó en la ejecución de esta investigación la importancia del CG en nuestro país, ya que si se logra identificar factores protectores/riesgo para CG, se podría intervenir con campañas de prevención, en los que sean modificables, para disminuir el riesgo de esta catastrófica enfermedad.

El objetivo general fue determinar la prevalencia de los diferentes factores medioambientales (hábitos alimenticios y tabaquismo) y familiares (antecedente familiar de cáncer gástrico) en pacientes con CG y en pacientes con UD asociada a infección por Helicobacter pylori y los objetivos específicos, determinar la frecuencia de los factores de riesgo y protectores para cáncer gástrico en pacientes con UD, comparar la proporción de individuos con CG que consumen determinados alimentos así como el hábito de fumar con la proporción de pacientes con UD expuestos a los mismos factores.

Estudio observacional analítico prospectivo, para comparar proporciones con respecto al consumo de alimentos y hábitos relacionados con cáncer gástrico en dos grupos de pacientes, uno con CG y otro con UD. Se incluyeron de manera consecutiva los pacientes atendidos en la unidad de gastroenterología del Hospital El Tunal de Bogotá, desde enero del 2007 a junio del 2008, a quienes se les diagnosticó CG endoscópica e histológicamente (casos incidentes). Se excluyeron pacientes con tumores gástricos diferentes al adenocarcinoma (linfoma, sarcoma, carcinoides, etc.) lo mismo que a los que clínicamente se sospechaba CG pero tenían contraindicación para una endoscopia digestiva alta (infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardiopulmonar severa, abdomen agudo) o que no aceptaban participar en el estudio y los que no firmaron el consentimiento informado. Estos últimos criterios también se aplicaron a los pacientes con UD.

Durante el mismo periodo y en el mismo hospital, se seleccionaron 93 pacientes (controles), apareados por edad y sexo con diagnóstico de úlcera duodenal asociada a infección por Helicobacter pylori sin consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o aspirina (ASA) a cualquier dosis incluyendo las dosis antitrombóticas (50 a 100 mg/día). Ambos grupos de pacientes fueron entrevistados por una enfermera previamente entrenada para esta investigación quien les informó sobre la naturaleza del estudio así como de su decisión de participar libremente en el mismo, y a los que decidieron participar, les diligenció una encuesta específicamente diseñada para el estudio en la cual se incluían datos demográficos e información sobre factores de riesgo dietarios y medioambientales, que ha sido utilizada y validada previamente en estudios con los mismos objetivos (36). Las otras variables incluidas fueron las siguientes:

1. Estrato socioeconómico: se catalogó con base en el estrato de los servicios públicos.

2. Nivel de educación: se estratificó de la siguiente manera: Analfabeta: si no sabía leer ni escribir. Primaria: si completó los 5 grados de educación. Secundaria: si completó los 6 grados de estudio. Universitaria: si se graduó en una universidad. Técnica: si realizó una carrera intermedia.

3. Número de hermanos del paciente.

4. Tipo de vivienda: propia, arrendamiento, hogar de paso o indigente.

5. Número de personas con que convivían los pacientes y se consideró hacinamiento cuando en un cuarto dormían más de tres personas.

6. Disponibilidad de agua potable en los últimos diez años.

7. Años de disponibilidad de nevera para refrigerar los alimentos.

- Tabaquismo (si o no)

- Alcohol: una vez o más por semana

- Consumo de sal: se consignaron dos preguntas: coloca sal a un plato antes de probarlo (si o no) y consume los alimentos salados, bajos en sal o sin sal.

9. Consumo de alimentos: frutas, vegetales, carne roja, pollo, pescado, fibra, embutidos, ají o picante y café fue valorado como una variable dicotómica, dejando como no cuando el paciente refiere que nunca los consume o los consume muy ocasionalmente y sí en caso de que los consuma más de 3 veces a la semana.

10. Consume alimentos fritos, al carbón, en horno, leña o asados: fue valorado como una variable dicotómica, dejando como no cuando si el paciente refiere que nunca los consume de esta forma o los consume muy ocasionalmente y sí en caso de que los consuma más de 3 veces a la semana.

El CG avanzado se definió según la clasificación de Borrmann (37), brevemente: Tipo I, francamente protruido habitualmente con una base amplia de implantación; tipo II, o ulcerado, con bordes elevados y nítidos; tipo III, infiltrante ulcerado; tipo IV o infiltrante difuso, también denominado linitis plástica y tipo V o no clasificable donde coexisten las diversas formas anteriores. El CG temprano, se describió con base en la clasificación japonesa (38): tipo 0, subdividido en tres tipos: I o protruido, II o superficial que a su vez se divide en tres subtipos; Ia, o superficialmente elevado, IIb o tipo plano, IIc o deprimido. El tipo III o excavado que es similar a una úlcera péptica. Cuando coexisten viarias formas se denominan tipo IV o mixto, nominándose en forma conjunta empezando con la morfología predominante, así: IIc + III, etc. Todos los casos se clasificaron histológicamente como de tipo intestinal o difuso, según la clasificación de Lauren (39).

La UDa se definió como una solución de continuidad circunscrita de por lo menos 5 mm de diámetro y con una profundidad perceptible. Se consideró que existía H. pylori positivo si esta se detectaba mediante la prueba de ureasa rápida o por histología (mínimo cinco biopsias: dos del antro: curva mayor y curva menor, dos del cuerpo: una de curva mayor y una de curva menor y una biopsia de la incisura). El protocolo y el consentimiento informado fueron aprobados por el comité de ética e investigaciones del hospital. Todos los pacientes con sospecha de cáncer gástrico a la endoscopia o de úlcera duodenal fueron considerados elegibles para el estudio y se incluyeron aquellos que cumplieron los criterios de inclusión y aceptaron y firmaron el consentimiento informado. Todo paciente al que se le realizó una endoscopia y la imagen fue altamente sugestiva de cáncer gástrico era elegible para el estudio y se incluía como caso cuando se tenía comprobación histológica de adenocarcinoma. Posteriormente, se le aplicaba el instrumento de recolección de datos por parte de uno de los auxiliares del estudio como se mencionó anteriormente. La endoscopia se realizó en la forma usual (40), con el paciente en decúbito lateral izquierdo, sin sedación, con lidocaína orofaríngea (spray al 2%), utilizando un videoendoscopio Olympus – Exera. Las endoscopias se realizaron de la forma usual (40).

Control de errores y sesgos

Las endoscopias fueron realizadas por un solo gastroenterólogo (MG) para evitar el sesgo interobservador. Los datos del formulario de recolección no fueron conocidos por el endoscopista. Todos los datos de los formularios de recolección fueron verificados en forma independiente con la historia clínica para controlar errores de registro.

La información se digitó en Excel 2003 y se depuró en el paquete estadístico Stata 9.0. En la descripción de las variables de estudio se utilizó estadística descriptiva. Para las variables categóricas nominales u ordinales, mediante distribución de frecuencias y porcentuales. Las variables numéricas se expresaron con medidas de tendencia central y medidas de dispersión (desviación estándar). Las pruebas estadísticas se evaluaron a un grado de significancia del 5% (p< 0,05). En las variables categóricas se evaluaron los factores asociados mediante la prueba de chi cuadrado. En el análisis bivariante se evaluaron las asociaciones entre las variables independientes categóricas: género, grupos de edad, consumo de sal, frutos, verduras, etc., con las variables dependientes cáncer gástrico o úlcera duodenal, mediante la prueba asintótica chi cuadrado de Pearson (valores esperados > 5); la fuerza de asociación entre factores se evaluó con el odds ratio (OR) y se determinó la asociación con el intervalo de confianza del 95%.

Resultados

Durante los 18 meses del estudio se recolectaron 95 pacientes elegibles pero cinco de ellos fueron excluidos por tener tumores diferentes al adenocarcinoma (dos con linfoma, uno con sarcoma y dos que no regresaron con el resultado de patología), quedando finalmente 90 pacientes con CG y 93 pacientes con UD.

El promedio de edad de los pacientes con CG 60,5 +/-15 años y en los de UD 57,1 +/-13,5 años (p: NS). En los primeros fueron hombres el 57,8% y en los de UD 60,2% (p: NS). Las características de ambos grupos de pacientes, se muestran en la tabla 1, en la cual se encuentra que fueron similares sin diferencias estadísticamente significativas. En la tabla 2, se muestran las localizaciones de los TGs y el tipo histológico de los mismos según el género. No hubo diferencia estadísticamente significativa (p= 0,07) en la prevalencia del tipo de tumor entre hombres y mujeres.

Tabla 1. Características demográficas de los pacientes incluidos

Tabla 2. Características de los pacientes con CG según el género

En la tabla 3, se muestran los diferentes factores de riesgo examinados con sus respectivas medidas de asociación (OR). El grado de educación se asocia negativamente con el riesgo de CG, OR 0,24 (IC 95% 0,07-0,77), de igual manera a menor número de hermanos, menor riesgo del tumor, OR 0,53 (IC 95% 0,29-0,96), p= 0,038. Se encontró una asociación positiva con los siguientes cuatro factores, colocar sal a un plato antes de probarlo, OR 5,56 IC 95% 1,8-17,1 (p=0,01), consumo de alimentos asados OR 3,97 IC 95% 2,2-7,4 (p = 0,001) y antecedente de CG en familiares de primer grado OR 4,2 (IC 95% 1,7-10,4 (p: 0,001) y consumo de alimentos cocinados al horno OR 5,68 IC 95% 1,21 a 26,7 (p 0,014). No se encontró asociación negativa (protección) o positiva (riesgo) entre el CG y el consumo de verduras OR 1,43 (IC 95% 0,78-2,6) o frutas frescas OR 1,5 (IC 95% 0,84-2,92). Tampoco se encontró asociación en ningún sentido con el consumo de los siguientes alimentos: carnes rojas, embutidos, pollo, café, alcohol, alimentos fritos o ají. Tampoco se encontró asociación con el consumo de cigarrillos OR ,56 (IC 95% 0,31-1,01), p: 0,057. Pero sí se encontró que el consumo de pescado está relacionado con un efecto protector OR 0,21 (95% 0,058-0,79).

DISCUSION

De acuerdo a los hallazgos de este estudio, encontramos asociaciones significativas entre tres patrones de ingesta dietaria y CG, así como con el antecedente familiar de CG en familiares en primer grado de consanguinidad. No encontramos ningún factor que estuviera asociado a la formación de úlcera duodenal, ni tampoco un factor protector de cáncer gástrico.

Este trabajo coincide con otros estudios de casos y controles con respecto a que la alta ingesta de sal y el consumo de alimentos ahumados se asocian positivamente CG (41-45) y de manera similar a revisiones recientes sobre el tema, aunque en estudios de cohorte hay controversia sobre la sal y el riesgo de CG (46).

Los resultados de estos diversos estudios que muestran asociación de la alta ingesta de sal como factor de riesgo para CG pueden ser explicados por los efectos de la sal sobre la mucosa gástrica que se han descubierto en estudios experimentales. Una concentración alta de sal en el estómago, destruye la capa de moco e induce inflamación y daño difuso en la forma de erosiones y además se ha demostrado que produce aumento de la proliferación celular y de esta manera aumenta los efectos carcinogénicos de carcinógenos gástricos conocidos como el N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG), derivado de ciertos alimentos (47, 48). Además, la alta ingesta de sal produce gastritis atrófica y disminuye la acidez del estómago creando una condición que favorece la infección por H. pylori (2, 49, 50) que es un factor claramente reconocido en la génesis de GC, siendo demostrable en la mayoría de los pacientes con estos tumores (51). Sin embargo, H. pylori también produce atrofia gástrica y por lo tanto los efectos de la ingesta de sal pueden ser confundidos por el efecto de esta infección (2). Si bien el H. pylori es un factor de riesgo establecido para CG, también es claro en la actualidad que no es una causa suficiente para el desarrollo de este tumor (4, 52) y en este sentido la sal puede tener un papel sinérgico con la infección en la causalidad del GC, como fue demostrado experimentalmente en gerbil mongolianos tratados con N-methyl N-nitrosourea (53, 54). Este efecto sinergístico también ha sido informado en estudios de casos y controles (55, 56). El mecanismo por el cual se potencian estos dos factores de riesgo se desconoce, aunque pudiera ser el favorecer las lesiones gástricas avanzadas como la atrofia y metaplasia que preceden la aparición de GC (13), bien sea como lesiones precursoras per se o de manera más plausible como se considera en la actualidad, constituyendo el microambiente inflamatorio sobre el cual puede prosperar la célula totipotencial derivado de la médula ósea a partir de la cual se originaría el GC (57). Una conclusión de los hallazgos del presente trabajo sería que la restricción de sal en la dieta podría al menos disminuir el riesgo de GC y más aún en nuestro medio donde es alta la prevalencia de H. pylori (58).

El hallazgo del cáncer familiar como factor de riesgo para CG que en nuestro trabajo tuvo un OR global de 4,2, coincide con estudios previos (59). Por el tamaño de la muestra y el diseño de nuestro estudio no pudimos discriminar si el riesgo es mayor para el tipo histológico difuso que para el tipo histológico intestinal para los cuales el antecedente familiar tiene un riesgo de 7 y 1,4 respectivamente (59). Consideramos que el antecedente de cáncer en familiares de primer grado podría implicar la solicitud de endoscopia temprana a los individuos con esta circunstancia y justificar la erradicación de la infección por H. pylori para disminuir otro riesgo adicional de cáncer gástrico en este grupo específico de pacientes.

En este trabajo no se encontró asociación de embutidos y CG, alimentos estos particularmente ricos en precursores de N-nitroso, que son potentes carcinógenos, como se ha demostrado en otros estudios (2).

No encontramos asociación entre la ingesta de verduras y frutas frescas y el riesgo de CG, aunque esta asociación se considera controvertida. Los resultados de una reciente revisión sistemática de estudios observacionales apoyan el efecto protector de la ingesta de frutas en el GC (60), pero una revisión de la colaboración Cochrane que incluyó ensayos clínicos de alta calidad, no encontró evidencia sobre la reducción del CG al suplementar la dieta con antioxidantes y vitamina C (12), y el estudio europeo (EPIC- EURGAST) tampoco demostró una asociación entre el consumo de frutas o vegetales y cáncer gástrico (11). Diferente a otros trabajos (61) no encontramos relación entre CG y el hábito de fumar.

CONCLUSIONES

Conflicto de intereses: ninguno. Los costos del presente estudio fueron asumidos en su totalidad por los investigadores.

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