Perspectiva genética del tratamiento nutricional
en la enfermedad cardiovascular

Alberto Ángel Martin

MD. MSc. Profesor de planta. Escuela de Nutrición y Dietética. Facultad de Salud. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga. Santander. Colombia.
Correspondencia: Dr. Alberto Ángel Martin. Dirección: Cra 32 No. 29 - 31 Ed. Eloy Valenzuela. Tercer Piso. Facultad de Salud. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga. Santander. Colombia. Telefax: (57-7) 6323215. Correo electrónico: ndalbertoangel@gmail.com.
Artículo recibido el 3 de enero de 2013 y aceptado para publicación el 23 de marzo de 2013

RESUMEN

Introducción: las enfermedades cardiovasculares son la relación de procesos multifactoriales que incluyen factores genéticos y factores de riesgo potencialmente modificables, como la dieta. Las recomendaciones nutricionales actuales están centradas en reducir los factores de riesgo modificables, como por ejemplo el control de las concentraciones elevadas de colesterol plasmático. Sin embargo, esta variable es sólo una dentro de los múltiples factores de riesgo asociados a la enfermedades cardiovasculares. Objetivo: identificar las interacciones nutrigenómicas y nutrigenéticas relacionadas con la enfermedades cardiovasculares. Metodología: revisión sistemática de bibliografía en las bases de datos de PubMed, ELSEIVER y Scielo. Resultados: la interacción nutricional con algunos genes como, la lipasa hepática, apolipoproteína A-1, A-4, A-5 y apolipoproteína E modulan las concentraciones plasmáticas de lípidos, esto potencia el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, sin dejar de lado los efectos de la ingesta rica en ácidos grasos saturados. A pesar de esto se observa que no todos los individuos responden igual al consumo de grasas y no todos desarrollan dicha enfermedad. Este concepto es aplicable en el contexto de la nutrición personalizada como prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Conclusiones: el tratamiento de la enfermedad cardiovascular depende de las variantes genéticas que influyen sobre la respuesta a la dieta y sobre la forma en cómo determinados nutrientes influyen sobre el genoma. (MÉD.UIS.2013;26(1):29-35).

Nutritional management of cardiovascular disease in the near future

ABSTRACT

Introduction: the cardiovascular disease is multifactorial relationship processes including genetic factors and potentially modifiable risk factors, such as diet. The current nutritional recommendations focus on reducing modifiable risk factors, the highlighting the control of elevated plasma cholesterol eg. However, this variable is only within the multiple risk factors associated with cardiovascular disease. Objective: know to interactions related nutrigenétics nutrigenomics and cardiovascular disease. Methodology: systematic review of literature in the databases PubMed, and Sciel o ELSEIVER. Results: the nutritional interaction as some genes, hepatic lipase, apolipoprotein A1, A-4, A5 and apolipoprotein E modulate plasma lipid levels, this increases the risk of developing cardiovascular disease, without neglecting the effects of diet rich in saturated fatty acids. Although this shows that not all individuals respond equally to fat and not all develop the disease. This concept is applicable in the context of the personalized nutrition as prevention and treatment of cardiovascular diseases. Conclusions: the treatment of cardiovascular disease depends on the genetic variants that influence the response to diet and the way how certain nutrients influence the genome. (MÉD.UIS.2013;26(1):29-35)

Keywords: Nutrigenomics. Nutrigenetics. Cardiovascular Diseases. Gene.

INTRODUCCIÓN

La esperanza de vida ha aumentado notablemente a partir del siglo XX en muchos países desarrollados, incluyendo Europa Occidental, EE.UU., Canadá, Japón, Australia y Nueva Zelanda¹. Este aumento se debe principalmente a la reducción de la mortalidad infantil, mejora de la higiene, desarrollo de antibióticos y vacunas². Sin embargo, a pesar del aumento de la esperanza de vida se evidencia una creciente carga de enfermedades crónicas, como la obesidad abdominal, diabetes tipo II, enfermedad respiratoria crónica, enfermedad de alzheimer, enfermedades cardíacas y cerebrovasculares, y neoplasias malignas³. A nivel de la epidemiología comunitaria, aproximadamente el 80% de los adultos mayores de 65 años tienen al menos una de las enfermedades crónicas anteriormente mencionadas, y el 50% padecen al menos dos enfermedades crónicas⁴.

Las Enfermedades Cardiovasculares (ECV) son la relación de procesos multifactoriales que incluyen factores genéticos y factores de riesgo potencialmente modificables, como la dieta. Las recomendaciones actuales están centradas en reducir los factores de riesgo modificables, por ejemplo el control de las concentraciones elevadas de colesterol plasmático. Sin embargo, esta variable es sólo una dentro de los múltiples factores de riesgo asociados a la ECV⁵.

La Organización Mundial de la Salud reporta que las ECV son la principal causa de morbimortalidad en Estados Unidos y la causa de 12 por cada 100 muertes anuales en todo el mundo⁶. Por otra parte el Informe sobre la Situación de Salud en Colombia del Ministerio de la Protección Social reporta que la ECV es la principal causa de muerte tanto en hombres como en mujeres mayores de 45 años, incluso supera las muertes violentas o cánceres⁷. Desde la década de 40 el Framingham Heart Study ha contribuido a la comprensión de los factores que determinan esta patología, así como la identificación de los factores de riesgos bioquímicos, ambientales y del comportamiento de las ECV⁸.

La nutrigenética estudia las diferencias interindividuales en relación a los efectos de los nutrientes, de esta manera, describe las interacciones entre los nutrientes y las características individuales determinadas por su carga genética. La nutrigenómica se ocupa de evaluar cómo los nutrientes contenidos en los alimentos modifican la pauta de expresión en las células con el fin de utilizar la dieta para prevenir y tratar enfermedades. Así, las respuestas dietéticas de las personas pueden estar asociadas a la presencia o ausencia de marcadores biológicos específicos para cada persona que pueden permitir predecir la respuesta de un individuo a la dieta. La nutrigenética y la nutrigenómica son campos multidisciplinares enfocados al estudio de las interacciones entre factores nutricionales, factores genéticos y sus efectos sobre la salud⁹.

Se realizó una búsqueda de información documental, utilizando la técnica de bola de nieve o snowbolling como estrategia de búsqueda en las bases de datos de PubMed, ELSEIVER y Sciel o, se utilizaron los siguientes términos: Nutrigenetics, Nutrigenomics, Lipids, Gene, Cardiovascular Disease, Polymorphism. Como criterio de inclusión solo se seleccionaron los artículos que mostrarón una clara relación entre Nutrigenética, Nutrigenómica, Enfermedad Cardiovascular y los riesgos asociados a ésta. A pesar del incremento del número de publicaciones científicas, se incluyeron los artículos publicados en los últimos 10 años, el número final seleccionado para la revisión fue de 42 artículos que cumplían los criterios establecidos.

RESULTADOS

Los fenotipos intermedios definen el valor de indicadores, marcadores o factores relacionados con la enfermedad cardiovascular que se manifiestan antes que el propio evento cardiovascular, estos nos aportan información para la prevención. En diferentes artículos se relaciona la nutrigenómica con los términos: fenotipos intermedios y fenotipos finales de una enfermedad. Los fenotipos finales corresponden al propio evento cardiovascular (isquémico, cardiovascular)¹⁰.

También constituyen fenotipos intermedios las medidas antropométricas de peso, talla, perímetro de la cintura, porcentaje de masa grasa, presión arterial sistólica y diastólica. Los fenotipos intermedios de mayor importancia para los trastornos cardiovasculares son las concentraciones plasmáticas de colesterol total, triglicéridos, colesterol ligado a Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL), colesterol ligado a Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), glucosa, insulina, homocisteína, marcadores de inflamación, marcadores de estrés oxidativo, marcadores de coagulación y marcadores de disfunción endotelial¹¹.

Cabe resaltar que la dieta ha sido tradicionalmente considerada como uno de los principales factores de riesgo en la etiología de ECV, y la interacción con los genes puede producir falla enzimática, por ejemplo el gen de la 5-10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en el cromosoma 1, consta de 11 exones, en el exón 4, en la posición 677, presenta uno de los mecanismos de los fenotipos intermedios ya que codifica la enzima que cataliza la reducción del 5,10 metileno tetrahidrofolato (THF) a 5-metilTHF (forma primaria de folato sérico, sustrato para la remetilación de homocisteína a metionina). Si falla la enzima se produce un incremento de homocisteína en sangre con el consiguiente aumento del riesgo de trombosis venosa o arterial. En el gen de la MTHFR, existe un polimorfismo de nucleótido simple SNP, que involucra un cambio de C por T (677C/T), esa alteración en el ADN se traduce en un cambio de alanina por valina en el aminoácido 222 de la proteína correspondiente. La alteración produce una versión termolábil de la enzima, que presenta menor actividad; esto incrementa la concentración sérica de homocisteína, aminoácido con propiedades aterogénicas y protrombóticas y por tanto, se presenta el riesgo cardiovascular^12,13.

El gen de la apolipoproteína E (APO E) ha sido, sin duda, uno de los más estudiados en las últimas décadas, ya sea de forma aislada o en asociación con otros genes (interacción gen-gen) o con factores ambientales, como la dieta. Los alelos e2, e3 y e4 están vinculados al colesterol LDL plasmático^14,15.

El genotipo de la APO E puede justificar hasta el 14% de la variabilidad en los niveles plasmáticos de colesterol total y c-LDL. En múltiples estudios poblacionales se ha observado que los individuos con el alelo e4 tienen concentraciones más altas de colesterol total y de c-LDL que los portadores del alelo e3, y éstos, a su vez, mayores que los portadores del alelo e2¹⁶. El polimorfismo de la APO E también está relacionado con las concentraciones de triglicéridos son significativamente más altos en los portadores de la isoforma e4. En el año 2000, un estudio realizado en población española ha mostrado una correlación perfecta entre los genotipos de APO E y los niveles de colesterol total y c-LDL¹⁷.

En el año 2001, estudios en una población turca manifiestan mayor riesgo de ECV en los portadores de los alelos e2 y e4, independiente de su concentración de lípidos¹⁸. Estos datos sugieren que el locus APO E puede conferir riesgos adicionales independientemente de las variables del perfil lipídico que se analizan actualmente en los estudios poblacionales^19,20.

En el estudio de Sorlí JV, se encontró que en aquellas personas con bajo consumo de Ácidos Grasos Saturados (AGS) < 10%, el genotipo de la APO E no se asociaba significativamente con el riesgo de Infarto Agudo al Miocardio (IAM), para e3, y e4, en comparación con los e2. Sin embargo, con un consumo alto de AGS > 10%, el genotipo de la APO E se asociaba muy significativamente con el riesgo de IAM para e3 y e4, en comparación con los portadores e2^21,22.

La interacción de la Lipasa hepática (LIPC) con los lípidos plasmáticos se ha estudiado en el alelo T del polimorfismo -514C/T de la lipasa hepática la cual se asoció a cambios en los lípidos plasmáticos, que son aparentemente protectores, se encontró que los portadores del genotipo CC experimentan un incremento del c-HDL con mayores ingestas de grasa mientras que los portadores del genotipo TT la tendencia es descendente. En el caso de bajo consumo de grasa por el genotipo TT, esto pareciera ser un factor protector obteniendo mayores concentraciones de c-HDL, mientras que en el alto consumo de grasa el genotipo TT se asociaría con menores concentraciones de c-HDL^27-31.

En efecto los receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células, por sus siglas en ingles PPARs también se han relacionado con ECV, estos son receptores nucleares regulados por los ácidos grasos y sus metabólitos, que han emergido como uno de los reguladores centrales de la interacción gen-dieta. Los PPAR-a están involucrados en el metabolismo lipídico y de la glucosa interviniendo en el desarrollo de dislipidemia, aterosclerosis, resistencia a la insulina, obesidad y diabetes tipo 2. Este factor de transcripción, inducible por ligandos, regula la expresión de genes involucrados en la oxidación de ácidos grasos^32-35.

A su vez, uno de los factores determinantes en la elevación del perfil lipídico aparte de la carga genética de cada individuo es la alimentación, la cual se encuentra íntimamente ligada a la prevalencia de los trastornos cardiovasculares. Es importante considerar la variabilidad de los lípidos plasmáticos en la salud de las personas, dado que el riesgo de desarrollar ECV se relaciona directamente con los niveles de colesterol total y c-LDL, e inversamente con los niveles de c-HDL^36-39. Aunque los efectos del c-LDL y c-HDL sobre el riesgo cardiovascular están ampliamente documentados, el efecto causal de las variaciones del c-HDL se encuentra aún en debate dado que algunos desórdenes del metabolismo de lípidos caracterizados por niveles muy bajos de esta fracción lipídica (por ejemplo, en las deficiencias genéticas de ABCA1, LCAT y la mutación Milano del gen APOA1) no parecen presentar un elevado riesgo de ECV^40,41. Sin embargo, los niveles elevados de TG, tanto basales como postprandiales, parecen estar asociados de forma independiente con el riesgo de ECV, aunque con un efecto de menor magnitud que el del c-LDL⁴². En este sentido, algunos autores han sugerido que los valores de TG postprandiales podrían tener un efecto de mayor relevancia que los TG en ayunas como predictores del riesgo de ECV⁴³. Existiendo adicionalmente un control genético en la modulación de la lipemia postprandial⁴⁴. Salvo la hipercolesterolemia familiar, la mayoría de las enfermedades cardiovasculares tienen una base multigénica. La hipercolesterolemia familiar es un trastorno monogénico causado por mutaciones en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), esa alteración provoca un aumento de la concentración sérica de colesterol total que resulta en un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular prematura y muerte súbita antes de los 60 años. Diversos estudios muestran claramente la interrelación entre la base genética y la alimentación de las personas uno de ellos es un metanálisis realizado en 21 poblaciones, basadas en estudios prospectivos con un total de 65 863 hombres y 11 089 mujeres en el que se estudió la asociación entre los TG y enfermedad cardiovascular en población general, encontraron que la elevación de 89 mg/ dL en la concentración de TG estaba asociado con un incremento de 12% del riesgo cardiovascular en hombres y 37% en mujeres tras ajustar por c-LDL, c-HDL, índice de masa corporal (IMC), presión arterial y diabetes^45,46.

La ingesta dietética de Ácidos Grasos Poliinsaturados (PUFA) por sus siglas en inglés y su relación con las concentraciones de c-HDL se ha encontrado una modulación por un polimorfismo genético común en la región precursora del gen APOA1^47,48. El alelo A en el polimorfismo 75(G/A) muestran un aumento de las concentraciones de c-HDL con ingestas mayores de PUFA, sin embargo en el alelo G se evidencia una reducción de las concentraciones de c-HDL a medida que la ingesta de PUFA aumenta. Sujetos con bajas concentraciones de c-HDL y portadores del alelo A en el polimorfismo APOA1-75(G/A) podrían beneficiarse de las dietas que contienen altos porcentajes de PUFA, ya que los PUFA modulan los efectos del polimorfismo APOA1-75(G/A) sobre las concentraciones de c-HDL. Concerniente a la modificación dietética encontramos que los portadores del alelo ap oE4 consiguen reducir un 24% su c-LDL, en lugar del 14% observado en los sujetos con ap oE2 y ap oE3⁴⁹.

En el estudio realizado por N. Delgado y cols, se estudiaron 59 personas sanas entre homocigotos y heterocigotos (20 AA, 30 AG y 9 GG) sometidos a tres fases alimenticias, de 4 semanas de duración cada una, en primer lugar, recibieron una alimentación rica en grasa saturada (38% grasa, 20% grasa saturada) y seguidamente se les administró de forma randomizada y cruzada una alimentación rica en hidratos de carbono (NCEP-1: 30% grasa, < 10% grasa saturada, 55% hidratos de carbono) y una alimentación Mediterránea, rica en aceite de oliva (38% grasa, 22% grasa monoinsaturada). Al final de cada periodo se determinaron los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos, apoproteínas A1 y B, c-HDL y c-LDL. Se encontró que los portadores del genotipo AA junto con aquellos heterocigotos para el alelo G mostraban menores niveles de colesterol total, c-LDL y Apo B tras la alimentación mediterránea y la alimentación rica en hidratos de carbono en comparación con la alimentación rica en grasa saturada. Sin embargo, los homocigotos GG muestran mayores niveles de c-LDL y ap o B tras la alimentación mediterránea y tras la rica en grasa saturada en comparación con la alimentación rica en hidratos de carbono⁵⁰.

La disminución en el colesterol intracelular activa a la proteína de unión a esteroles (SREBP) por sus siglas en inglés que es un factor de transcripción capaz de inducir la expresión de LDL-Receptor (LDL-R) y otros genes implicados en la biosíntesis del colesterol y que mutaciones génicas para los genes responsables de la síntesis de LDL-R o apoB- 100 ocasionan hipercolesterolemia y aterosclerosis al verse comprometido el proceso de captación celular de colesterol. La oxidación de las LDL conduce a la formación de diversos derivados de los ácidos grasos y del colesterol (oxiesteroles) que son los que van a mediar la señalización específica de diversos tipos celulares presentes en el bazo, sobre todo los macrofágos implicados en el mismo estrés oxidativo vascular^51,52.

Hay que señalar además que estrategias simples como el uso de diversos antioxidantes de forma crónica, desde la vitamina E, acetilcisteína o beta carotenos, no han contribuido de forma significativa a la reducción del riesgo de ECV en multitud de estudios clínicos realizados en distintas poblaciones susceptibles de padecer ECV. Se han descrito una interacción gen-ambiente con la ingesta de ácido fólico, conocida también como vitamina B9 que se encuentra en verduras de hoja verde, frutas, legumbres y cereales integrales. En personas con una dieta pobre en ácido fólico se detecta una mayor concentración sérica de homocisteína en los homocigotos TT, en comparación con los demás genotipos, esto les confiere un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y en dietas con alta ingesta de ácido fólico se compensa el defecto^53-55.

DISCUSIÓN

El desarrollo de la ciencia y el descubrimiento del genoma humano han dado una visión de nuevos tratamientos farmacológicos y nuevas tendencias dietético-nutricionales por el camino del manejo personalizado de la enfermedad, esperando una mejor prevención y disminuyendo la morbilidad y mortalidad de ECV. En los estudios poblacionales sobre la interacción nutrigenómica y nutrigenética de la enfermedad cardiovascular se pueden identificar diferentes genes donde los más relevantes son los PPARS, APOA, APOE y la lipasa hepática con sus diferentes polimorfismos, estos genes están directamente relacionados con la concentración de lípidos plasmáticos ligados a la fisiopatología de la ECV.

Actualmente, en Colombia es limitada la investigación y el desarrollo de nuevos métodos en el tratamiento global de esta enfermedad, el tratamiento nutricional se ha sesgado a generalizar la patología en todos los individuos. Actualmente, se encuentran recomendaciones dietéticas poblacionales en donde se prescribe una dieta baja en ácidos grasos saturados y alta en ácidos grasos mono insaturados. Sin embargo no todos los individuos tienen la misma respuesta al consumir el mismo tipo de ácido graso, debido a múltiples polimorfismos e interacciones genéticas individuales, por lo cual un posible tratamiento nutricional individualizado requerirá de un análisis personal de la carga genética, lo cual es un proyecto que se debe seguir estudiando para beneficio de la comunidad.

Actualmente, en Colombia es limitada la investigación y el desarrollo de nuevos métodos en el tratamiento global de esta enfermedad, el tratamiento nutricional se ha sesgado a generalizar la patología en todos los individuos. Actualmente, se encuentran recomendaciones dietéticas poblacionales en donde se prescribe una dieta baja en ácidos grasos saturados y alta en ácidos grasos mono insaturados. Sin embargo no todos los individuos tienen la misma respuesta al consumir el mismo tipo de ácido graso, debido a múltiples polimorfismos e interacciones genéticas individuales, por lo cual un posible tratamiento nutricional individualizado requerirá de un análisis personal de la carga genética, lo cual es un proyecto que se debe seguir estudiando para beneficio de la comunidad. Podemos concluir que la nutrigenómica y la nutrigenética y su aplicación al tratamiento de enfermedades cardiovasculares depende de las variantes genéticas que influyen sobre la respuesta a la dieta y sobre la forma en cómo determinados nutrientes influyen sobre nuestro genoma y a pesar de no contar con recomendaciones individualizadas para el control de las enfermedades cardiovasculares se seguirá trabajando con las recomendaciones actuales ATP III, adaptadas para Colombia.

Se necesita más investigación de las interacciones gen-dieta y dieta-gen que permitan que las recomendaciones dietéticas personalizadas alcancen en el futuro una eficacia muy superior a la actual y como consecuencia podamos reducir el riesgo cardiovascular de forma más eficaz que con las actuales recomendaciones universales.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Este estudio se concibió como una investigación sin ningún riesgo de acuerdo a la Resolución 008430 de 199356 para investigación con seres humanos, ya que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos que participaron, pues únicamente se realizó una revisión sistemática.

CONFLITO DE INTERES

La presente revisión no tuvo beneficios económicos directos inmediatos y no existe conflicto de intereses en el trabajo.

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