Resumen

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por la presencia de xeroftalmía y xerostomía debido a un infiltrado linfoide de las glándulas exocrinas. El SS puede ocurrir aislado (SS primario) o asociado con diferentes enfermedades autoinmunes (SS secundario). Dentro de las glándulas exocrinas las salivares y lagrimales son las más afectadas, desencadenando consecuencias objetivas severas y manifestaciones subjetivas importantes. Como resultado, las manifestaciones cutáneas han sido minimizadas a pesar de ser relativamente frecuentes. Estas manifestaciones van desde xerosis hasta complicaciones por vasculitis. El objetivo de esta revisión es delinear los posibles hallazgos en la piel de este síndrome.

Summary

Sjögren's syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease characterized by xeropthalmia and xerostomia due to lymphocytic infiltrates of exocrine glands. SS may occur alone (primary SS) or in association with several autoimmune diseases (secondary SS). Among exocrine glands the lachrymal and salivary are the foreground, owing the severity of the objective consequences and the importance of the subjective manifestations. As a result, cutaneous manifestations are minimized, albeit relatively common. These manifestations range from drynessness to complications for vasculitis. The objective of this review is to outline the possible skin findings of this syndrome.

Key words: Sjögren's syndrome, dermatology, skin.

Historia

La primera descripción del SS se atribuye a Johann Mikulicz quien en 1892 publicó el caso de un granjero de 42 años que presentó un aumento difuso de las glándula parótidas y lagrimales asociado con un infiltrado de células redondas pequeñas₁. El término Síndrome de Mikulicz cayó en desuso porque se refería a múltiples causas de aumento del tamaño glandular₃.

En 1930, el oftalmólogo suizo Henrik Sjögren informó hallazgos clínicos y patológicos compatibles con SS en 19 mujeres, 13 con diagnóstico probable de artritis reumatoide (AR); además introdujo el término queratoconjuntivis sicca para distinguir el ojo seco de este síndrome de la xeroftalmía producida por la deficiencia de vitamina A₃.

En 1953 Morgan y Castleman⁴ presentaron un caso de un paciente con SS en una conferencia clínica-patológica y despertaron de nuevo el interés en esta condición. Pero fue hasta 1956 que Bloch et al.⁵ reconocieron la forma florida del SS.

Epidemiología

El SS primario es la forma de presentación en el 50% de los pacientes, tiene una prevalencia aproximada de 0.5-1% en la población general, siendo la segunda enfermedad inflamatoria más frecuente después de la AR, sin contar con que un porcentaje alto de los casos pasa desapercibido; el SS es nueve veces más frecuente en mujeres que en hombres y tiene dos picos de presentación: el primero en la tercera década de la vida y el segundo luego de la menopausia durante la quinta^6,7.

Criterios diagnósticos

Hasta hace poco existían múltiples propuestas de criterios diagnósticos para el SS primario; la discrepancia entre las mismas conducía a confusión en la práctica clínica y en la investigación. Los criterios de uso actual son los del "European American Consensus Group Modification of the Community Criteria for SS" (Tabla 1).

Para el diagnóstico de SS primario se requieren cuatro de seis criterios, incluyendo la biopsia de glándula salival menor o los anticuerpos Anti SS-A/SS-B. Los criterios de exclusión para el diagnóstico de SS son: antecedente de radioterapia para linfoma de cabeza y cuello, sarcoidosis, infección por virus hepatitis C (VHC), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad injerto vs huésped y medicamentos anticolinérgicos.

El diagnóstico del SS secundario no ha sido unificado todavía por el European American Consensus Group Modification of the Community Criteria for SS.

Anatomía patológica

La toma de la biopsia de glándulas salivares menores se debe hacer bajo ciertas normas técnicas para obtener una muestra adecuada y evitar la lesión de las fibras que inervan el labio inferior. La muestra no debe ser tomada de un sitio de la mucosa oral que se encuentre inflamado ya que podría dar un reporte falsamente positivo. En general la muestra se obtiene del labio inferior a un lado de la línea media, previa infiltración con Xylocaína se procede a realizar una incisión en sentido vertical, luego se disecan las glándulas salivales menores y con una tijera se toman cinco lóbulos glandulares. La herida se sutura con seda o con materiales absorbibles⁹.

Los aspectos fundamentales al momento de analizar la biopsia incluyen una adecuada cantidad de lóbulos (mínimo cuatro) y la determinación del focus score (FS) (Tabla 2) mediante el conteo de agregados de por lo menos 50 linfocitos e histiocitos por 4 mm˛ de tejido glandular. Un resultado positivo es determinado por la presencia de sialoadenitis focal con mínimo un agregado de linfocitos¹⁰.

La mayoría de patólogos no tienen experiencia en leer este tipo de biopsias; así lo demuestra un estudio11 en el que 50% de biopsias clasificadas como SS fueron reclasificadas cuando las examinó un patólogo experimentado. En la Figura 1, se muestra un ejemplo de biopsia de glándula salival con focus score de cero a tres.

Inmunología y genética

Los autoanticuerpos contra el Ro y el La son marcadores de manifestaciones extraglandulares, en especial vasculitis. La presencia de estos anticuerpos se asocia con diferentes HLA-DR^14,15.

Aproximadamente el 60% de los pacientes con SS primario expresan anticuerpos Anti SS-A y por lo menos la mitad de estos pacientes expresan Anti SS-B. Es poco común expresar Anti SS-B en ausencia de Anti SS-A^16-18.

Patogénesis

A pesar de los múltiples estudios realizados la patogénesis de este síndrome es desconocida⁹. Se considera que el SS es una enfermedad multifactorial en la que interactúan factores ambientales que desencadenan la inflamación en individuos genéticamente predispuestos. Este proceso comprende diferentes pasos.

1. El paso inicial se cree que corresponde a defectos intrínsecos de las células del epitelio glandular y de las células dendríticas que llevan a un proceso de apoptosis anormal lo que genera productos apoptóticos y a la expresión de epítopes crípticos¹⁹.
2. Luego factores ambientales como procesos virales e infecciones recurrentes estimulan a las células glandulares y dendríticas a activar el sistema de inmunidad innata por medio del HLA; este sistema usa receptores Toll para reconocer patrones moleculares que son compartidos por los microorganismos causantes de estas infecciones y por los productos apoptóticos lo que conlleva a respuesta contra antígenos propios debido a un "error inmune por mimetismo molecular"²⁰.
3. Estos cambios conducen a la liberación de citoquinas que regulan de forma positiva la migración de linfocitos y células dendríticas hacia el tejido glandular²¹.
4. La activación de los linfocitos B y T ocurre como consecuencia de la presentación de antígenos mediante el HLA-DR y otras moléculas coestimulatorias, lo que perpetúa la respuesta inmune con linfocitos de memoria, interferón tipo I y autoanticuerpos²².
5. Se cree que la destrucción glandular ocurre mediante mecanismos perforina/granzyma-A y Fas/ Fas ligando23. Esta destrucción es parcial, pero la producción local de citoquinas, autoanticuerpos y metaloproteinasas conduce a disfunción del tejido glandular residual²⁴.
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Manifestaciones cutáneas

El compromiso cutáneo se observa al menos en la mitad de los pacientes con diagnóstico de SS²⁵; las lesiones pueden ser divididas en vasculíticas y no vasculíticas^26-55 (Tabla 3).



La púrpura hipergammaglobulinémica se presenta en 15% de los pacientes con SS⁸, se manifiesta con lesiones no palpables de coloración ocre o violácea de bordes serpiginosos y que al resolver dejan hiperpigmentación residual; puede acompañarse de neuropatía periférica⁵⁶ y está frecuentemente asociada a la presencia de títulos altos factor reumatoide (especialmente el subtipo IgM) y crioglobulinas^57,58. La electroforesis de proteínas muestra hipergamaglobulinemia policlonal y la biopsia de piel muestra ruptura de los vasos sanguíneos y depósito de complemento.

La vasculitis leucocitoclástica (Figura 2) se presenta en 11% de los pacientes con SS⁸, su principal manifestación es la púrpura palpable, también puede presentarse como petequias o equimosis diseminadas⁵¹. La morfología de las lesiones depende del tipo de vaso comprometido. La implicación pronóstica de esta manifestación fue descrita por Ioannidis y col.⁴⁹ quien reportó



un grupo de 723 pacientes a quienes siguió durante 20 años, en el cual encontró dos subtipos de pacientes: el tipo I cuyos pacientes debutaban con púrpura palpable, hipocomplementemia a expensas de C4 y con el tiempo tenían mayor probabilidad de presentar compromiso del sistema nervioso central o pulmonar; en oposición en el tipo II los pacientes presentaban un curso clínico no complicado.

La urticaria vasculítica (Figura 3) es la forma de presentación en 21% de los pacientes con vasculitis⁹, su principal diferencia con la urticaria convencional radica en el tiempo de duración de los habones (mayor a 24 horas), en la presencia de dolor y ardor más que prurito y de hiperpigmentación postinflamatoria. La histopatología muestra una vasculitis leucocitoclástica clásica con necrosis fibrinoide de la pared del vaso o un patrón de infiltrado linfoide, además edema de la dermis profunda³¹.



]]> La xerosis es la manifestación más importante del SS; se presenta hasta en 66% de los pacientes⁸, los síntomas clásicos de esta patología son inespecíficos, pero se asocian a signos objetivos como piel áspera, inelástica y descamativa. Las glándulas sebáceas constituyen la principal fuente humectante de la piel; sin embargo, las glándulas sudoríparas parecen estar implicadas debido al papel homeostático de los lactatos presentes en el sudor⁵¹. Katayama y col.³⁷ evaluaron la capacidad de sudoración en 49 sujetos con SS y encontraron una reducción estadísticamente significativa de la tasa de sudoración de estos sujetos frente a controles sanos. Además de la franca disminución en la cantidad del sebo^27,34-36 existe la posibilidad de producción de sebo anormal^33,39-41; esto explicaría la presencia de pelo seco y deslustrado y de descamación y prurito del conducto auditivo externo (por la disminución de cerumen) en estos pacientes.

Otro hallazgo interesante es la presencia de depósitos intercelulares de IgG en la epidermis en 66% de los pacientes con SS primario y solo en 13% de los pacientes con SS secundario. Dos hipótesis han sido propuestas para explicar este fenómeno: la primera sugiere que la presencia de IgG intercelular sea secundaria a la presencia de complejos inmunes en esta misma localización, pero esto es improbable dada la ausencia de signos histopatológicos de inflamación a este nivel; la segunda hipótesis sugiere que la IgG se encuentra en esta localización unida a receptores de la células de Langerhans^30,59. Velthius y col.⁶⁰ resaltaron la asociación entre los depósitos de IgG y la presencia de Anti SS-A/SS-B circulantes.

Entre los pacientes asiáticos con SS, el eritema anular (Figura 4) ha sido informado en una proporción significativa^43,44; se presenta como una placa eritematoedematosa de borde elevado y centro pálido en la cara; los hallazgos histopatológicos incluyen edema marcado de la dermis superior e infiltrado linfocítico perivascular y entre los haces de colágeno⁴². A diferencia de las lesiones del lupus cutáneo subagudo, en estas lesiones no se observa depósito de IgG a lo largo de la membrana basal.



El linfoma cutáneo de células B (Figura 5) es la complicación más temida de los pacientes con SS primario, la incidencia exacta de esta patología se desconoce debido a que la mayoría de estudios existentes son cohortes de pequeño tamaño. El riesgo de desarrollar linfomas no Hogkin en pacientes con SS primario o secundario fue estimado por Kassan y col.⁴⁶ quienes observaron un riesgo ⁴⁴ veces mayor en estos pacientes, comparados con población normal. Se debe sospechar un linfoma de células B en pacientes con adenomegalias, infiltrados pulmonares nodulares, crecimiento parotídeo persistente y asimétrico, pico monoclonal u oligoclonal en la electroforesis de proteínas y negativización del factor reumatoide. Resultados similares han sido informados por otros autores^47-49.



Otras manifestaciones no vasculíticas informadas han sido: alopecia^35,50, vitíligo^35,51, anetoderma⁵¹, amiloidosis nodular^52,53, síndrome Sweet^26,51,54, líquen plano^51,55.

Manifestaciones oculares

El principal hallazgo oftalmológico en pacientes con SS es la queratoconjuntivitis sicca (Figura 6) secundaria a la destrucción de las glándulas lagrimales. A pesar que el ojo seco es una manifestación prominente, muchos de los pacientes no están al tanto de los síntomas con los que se presenta. Así mismo el médico al evaluar el paciente debe determinar signos objetivos usando métodos para verificar la integridad de la superficie corneal y la producción de lágrimas (Tabla 4).



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Las tintas vitales como el Rosa de Bengala, la fluoresceína y el verde de lissamina son útiles para detectar erosiones epiteliales en la córnea y células mucosas desvitalizadas en la superficie conjuntival.

En el test de Schirmer, se coloca una tirilla de papel de filtro en el saco conjuntival inferior de ambos ojos del paciente, se pide al paciente que mantenga los ojos cerrados durante 5 minutos y posteriormente se mide la migración de las lágrimas sobre el papel: un paciente joven y sano humedece al papel unos 15 mm mientras que un paciente con SS humedece el papel menos de 5 mm. La sensibilidad y la reproducibilidad del test de Schirmer son bastante bajas. Todo paciente con SS requiere una evaluación oftalmológica periódica⁶¹.

En el diagnóstico diferencial de las queratoconjuntivitis sicca hay que tener en cuenta algunas entidades como las blefaritis, queratitis herpética, conjuntivitis, blefaroespasmo, sarcoidosis, infecciones por VIH y virus de la hepatitis C, hipotiroidismo, estados hipoestrogénicos, hipotiroidismo y uveítis anterior. También es importante que los síntomas de ojo seco se exacerban con medicamentos anticolinérgicos, la ansiedad y la depresión⁶².

Manifestaciones orales

En contraste con la queratoconjuntivitis sicca los pacientes refieren de forma directa los síntomas asociados a xerostomía y el médico puede identificar con la inspección general algunos de los signos objetivos (Tabla 5 y Figura 7).





La saliva cumple papel en la deglución mecánica de los alimentos y en la protección antimicrobiana; es por esto que los pacientes con SS tienen un mayor riesgo de enfermedad periodontal e infecciones mucosas como la candidiasis (Figura 8)⁹.



]]> Existen diversos métodos para la evaluación de los pacientes con compromiso oral: la sialometría cuantifica el flujo de saliva durante 15 minutos⁶³; la sialografía parotidea evalúa la distorsión de los ductos salivales y la gamagrafía salival puede mostrar disminución en la captación del trazador⁶⁵. Otras ayudas diagnósticas importantes en el diagnóstico diferencial del SS son la tomografía computarizada de alta resolución, la resonancia magnética con sustracción de tejido adiposo y la ecografía parotídea en manos experimentadas^64,66. La biopsia de parótida se descartó por el alto riesgo de fístulas sialocutáneas. En caso de sospecha de linfoma de parótida se debe hacer resección biopsia de la glándula.

Un factor adicional en estos pacientes es la presencia de reflujo gastroesofágico (RGE) e incluso reflujo traqueal que puede simular infecciones respiratorias. Por lo tanto se recomienda medidas rigurosas para prevenir y tratar el RGE en estos pacientes⁶⁷.

Manifestaciones sistémicas

La enfermedad extraglandular (Tabla 6) se subdivide en no visceral (sistema músculo-esquelético) y en visceral (pulmón, corazón, tracto gastrointestinal, riñón, sistema nervioso, endocrino y hematológico).



La presentación de artralgias/artritis en los pacientes con SS es similar a la de los pacientes con diagnóstico de LES^70,71. Las mialgias y otros síntomas de debilidad muscular pueden presentarse en estos pacientes de forma aislada o en asociación con polimiositis, polimialgia reumática, miositis por cuerpos de inclusión, miopatía por corticoesteroides, procesos paranoplásicos o fibromialgia^72,73.

La neumonitis intersticial y la xerotráquea constituyen las manifestaciones pulmonares más frecuentes del SS⁷⁴. En la clasificación de la neumonitis intersticial se reconocen varios subtipos: neumonitis intersticial linfocítica, bronquiolitis obliterans, neumonía organizada y neumonitis no específica. Es importante descartar otras causas de infiltrados intersticiales como: toxicidad o hipersensibilidad por metotrexate, infliximab o rituximab e infecciones oportunistas^75-77.

Dentro de las manifestaciones cardiovasculares las más comunes son la pericarditis y la hipertensión pulmonar⁶⁸; sin embargo, estos pacientes pueden presentar otras alteraciones que sugieren presencia de neuropatía autonómica en respuesta a múltiples estímulos⁷⁸.

Las manifestaciones renales incluyen la nefritis intersticial, la acidosis tubular renal, la parálisis hipocalémica, los cálculos renales y la osteomalacia^79-81. Si se presenta deterioro súbito de la función renal, debe prestarse especial cuidado al uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y hierbas chinas⁸². El desarrollo de glomerulonefritis (GMN) puede sugerir amiloidosis, enfermedad por depósito de complejos inmunes o LES⁸³. Se pueden presentar síntomas vesicales severos que se exacerban por el consumo exagerado de líquidos típico de estos pacientes⁸⁴.

La disfagia en los pacientes con SS se debe en parte a la xerostomía y en parte a la dismotilidad esofágica. Los pacientes con síntomas de gastritis se deben examinar en busca de Helicobacter pylori ya que este agente ha sido asociado con linfomas MALT en los pacientes con SS⁸⁵.

]]> Los pacientes con SS tienen una posibilidad 40 veces mayor de presentar linfomas que la población general⁸⁶. La mayoría de linfomas que se presentan son linfomas de células B de la zona marginal. La presencia de parótidas persistentemente inflamadas, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia, infiltrados pulmonares, vasculitis o hipergammaglobulinemia; asociadas a caída del hematocrito, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada o crioglobulinas monoclonales debe despertar sospecha de linfoma en estos pacientes⁹.

Las manifestaciones neurológicas han sido informadas en 20% de estos pacientes; las neuropatías periféricas son las más frecuentes, seguidas por neuropatías craneales y enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central⁸⁷. También han sido descritos cuadros psiquiátricos que preceden el diagnóstico de la enfermedad autoinmune⁸⁸, y cambios en la función cognitiva con mala memoria y falta de concentración⁸⁹.

Diagnóstico diferencial

Es crucial diferenciar el SS de otras enfermedades autoinmunes. El área más común de confusión es con el LES. La sobreposición más frecuente se presenta en los pacientes con LES sin GMN pero con artritis y erupciones cutáneas; estos individuos frecuentemente expresan HLA-DR3 y anticuerpos Anti SS-A.⁹; se debe sospechar LES de base en pacientes con síndrome seco y artropatía tipo Jaccoud, erupciones características y proteinuria importante. Es particularmente difícil el diagnóstico diferencial entre LES y síndrome de Sjögren en ancianos ya que la primera cursa con xerostomía y xeroftalmía en este grupo etario, además de menor frecuencia de nefropatía y mayor frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial; en esta situación es importante el análisis completo de autoanticuerpos.

La sobreposición clínica con esclerodermia sistémica y la asociación con AR es considerable; sin embargo, existen diferencias en los patrones de anticuerpos, la presentación clínica, los HLA asociados y las biopsias de tejidos que permiten diferenciarlos; en estas dos entidades la histología predominante es la atrofia glandular₉.

Existen otras enfermedades sistémicas que pueden imitar el SS al causar edema glandular y sequedad; estas deben ser descartadas mediante los paraclínicos necesarios (Tabla 7).



Tratamiento

Terapia cutánea

El manejo de la xerosis es similar al instaurado en otras condiciones:

]]> Aplicar humectante libre de fragancia mínimo dos veces el día; debe ser aplicado después del baño sobre la piel húmeda para evitar la evaporación de agua de la piel.
• Deben evitarse los baños largos con agua caliente y los limpiadores con fragancias fuertes.
• Si hay prurito se deben aplicar tópicos con pramoxina, lidocaína o mentol. Los antihistamínicos orales deben ser usados con precaución debido a su efecto anticolinérgico.
• Se recomienda el uso diario de protector solar (filtros físicos) en las zonas que no cubre la ropa; sin embargo, la protección solar más efectiva radica en el uso de prendas con UPF (factor de protección ultravioleta) y en evitar la exposición solar directa entre las 10 AM y las 2 PM.

Con respecto al manejo de las manifestaciones vasculíticas cabe anotar:

• El tratamiento de la púrpura hipergammaglobulinémica se realiza con Hidroxicloroquina (5-7 mg/kg) ya que ayuda a disminuir la hiperglobulinemia y el desarrollo subsecuente de neuropatía. El uso concomitante de altas dosis de corticosteroides y otros inmunosupresores dependerá de la gravedad el caso²⁵.
• El tratamiento de los pacientes con vasculitis leucocitoclástica debe ser más agresivo requiriendo dosis altas de corticoides o incluso ciclofosfamida²⁹.

Terapia ocular

]]> Lubricantes
• Lágrimas artificiales libres de preservativos, mínimo tres veces al día y preferiblemente cada 30 a 60 minutos.
• Ung&uulm;entos lubricantes y metilcelulosa en la noche.
• Escudos laterales para el marco de las gafas para reducir la evaporación de las lágrimas; las gafas de natación son bastante eficaces para disminuir la evaporación, pero las consideraciones sociales limitan su uso.
• Uso de humidificadores en la habitación del paciente.

Oclusión del punto lagrimal inferior

• Es el tratamiento de elección debido a que 90% de las lágrimas drenan por este punto; existen múltiples tapones; los intracanaliculares no protuyen a la superficie corneal, razón por la cual son preferidos sobre los otros⁹⁰.

Gotas oftálmicas

]]> Para casos de xeroftalmía grave se recomienda la Ciclosporina emulsión 0,05% con múltiples estudios que soportan su uso^2,4,91; los síntomas se resuelven hacia el tercer mes de uso y su efecto adverso más frecuente es el ardor local; no se han descrito complicaciones sistémicas de la Ciclosporina en esta forma de administración.
• Tacrólimus en suspensión al 0,02%, puede ser benéfico en pacientes con respuesta inadecuada a la cilosporina tópica⁹².

Terapia sistémica

• La complicación más preocupante del compromiso de la mucosa oral es la pérdida dental, por eso es de extrema importancia el uso de seda dental luego de cada comida al igual que asistir al odontólogo para tratamientos de higiene dental y flúor mínimo cada tres meses⁹³.
• Los sustitutos de saliva son una opción para estos pacientes; sin embargo, suelen ser mal tolerados⁹⁴.
• En los pacientes con síntomas persistentes está indicado el tratamiento con secretagogos que estimulan los receptores muscarínicos; hay dos agentes disponibles: la pilocarpina y la cevimelina. Ambos han demostrado en estudios clínicos controlados^94-96 incrementos significativos en la tasa de salivación (Tabla 8).



• Las manifestaciones articulares pueden manejarse con antiinflamatorios no esteroides, dosis baja de prednisolona y antimaláricos; en casos resistentes a este manejo se puede utilizar el metotrexate por períodos cortos para evitar el riesgo de neoplasia que confiere este medicamento en una entidad que de por sí cursa con un mayor riesgo de linfomas; ninguna de estas conductas tiene respaldo de un ensayo clínico controlado.
• Para casos graves de síndrome de Sjögren, con manifestaciones vasculíticas, parotidomegalia persistente, pseudolinfomas o linfomas se describe el uso de Rituximab⁹⁷.
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