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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Test de respiración única para la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) y su interpretación en enfermedades autoinmunes. Historia y bases fisiológicas]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[The single breath test of carbon monoxide (CO) uptake has a long history /from its birth by Krogh and Krogh in 1909 to the first publication describing a standardized technique for the diffusing capacity measurement (DLCO) by Ogilvie in 1957. The DLCO was devised originally as a physiological tool to test the notion (now abandoned) that the lung, like the swim bladder of some deep-sea fish, could secrete oxygen against the normal tension gradient provided by inspired air. The DLCO was introduced as a clinical test by Marie Krogh in 1915, but the measurement never caught on because methods of measuring carbon monoxide were so cumbersome. In the 1950s, with the introduction of the infra-red CO meter (developed in Germany, in World War II) interest in the DLCO revived, and several different methods for measuring DLCO in patients with pulmonary diseases were in use various steady state methods, the single breath and rebreathing techniques.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[   <font face="verdana" size="2">      <p class="s2">ART&Iacute;CULO DE REVISI&Oacute;N</p>      <p>    <center><font size="4"><b>Test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) y su interpretaci&oacute;n en enfermedades autoinmunes. Historia y bases fisiol&oacute;gicas</b></font></center></p>      <p>    <center><font size="3"><b>Single breath carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) test and its interpretation in autoimmune diseases. History and physiological basis</b></font></center></p>      <p>    <center>Sergio Alexander Mora Alfonso<sup>1</sup>, Juan Manuel Bello Gualtero<sup>1</sup>, John Londo&ntilde;o<sup>2</sup>, Rafael Ra&uacute;l Valle-O&ntilde;ate<sup>3</sup>, Gerardo Quintana<sup>4</sup></center></p>  <sup>1</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Universidad Militar Nueva Granada. Hospital Militar Central y Hospital Universitario de La Samaritana (E.S.E).    <br> <sup>2</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Servicio Reumatolog&iacute;a. Hospital Militar Central. Universidad de la Sabana, Grupo de Investigaci&oacute;n de Espondiloartropat&iacute;as.    <br> <sup>3</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Profesor titular de Reumatolog&iacute;a Universidad Militar Nueva Granada, Jefe servicio de Reumatolog&iacute;a Hospital Militar Central, Bogot&aacute;.    ]]></body>
<body><![CDATA[<br> <sup>4</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo y Epidemi&oacute;logo Cl&iacute;nico, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia y Universidad de los Andes, y Servicio de Reumatolog&iacute;a, Fundaci&oacute;n Santa Fe de Bogot&aacute;.</p>      <p>Correspondencia: Sergio Alexander Mora Alfonso, MD, Unidad de Reumatolog&iacute;a - Medicina Interna, Hospital Universitario de La Samaritana Piso 5, Carrera 8 No 0-55, Bogot&aacute;, Colombia. E-mail: <a href="mailto:sergiomora3@hotmail.com">sergiomora3@hotmail.com</a></p>      <p>Los autores declaran no presentar ning&uacute;n conflicto de inter&eacute;s al momento de la redacci&oacute;n del manuscrito.</p>      <p>Recibido: 8 de octubre de 2010. Aceptado: 27 de enero de 2011</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Resumen</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) tiene una larga historia desde su nacimiento por Krogh y Krogh en 1909 hasta la primera publicaci&oacute;n, describiendo una t&eacute;cnica estandarizada para la medici&oacute;n de la capacidad de difusi&oacute;n (DLCO) por Ogilvie en 1957. El test de DLCO fue inicialmente ideado como una herramienta fisiol&oacute;gica para evaluar el concepto (ahora abandonado) de que el pulm&oacute;n, al igual que la vejiga natatoria de alg&uacute;n pez marino de agua profunda, pod&iacute;a secretar ox&iacute;geno en contra del gradiente normal de tensi&oacute;n provisto por el aire inspirado.</p>      <p>El test de DLCO fue introducido como una prueba cl&iacute;nica por Marie Krogh en 1915, pero la medida nunca engran&oacute; debido a que los m&eacute;todos de medici&oacute;n del mon&oacute;xido de carbono eran muy engorrosos. En los a&ntilde;os cincuenta con la introducci&oacute;n del medidor infrarrojo de mon&oacute;xido de carbono (CO) (desarrollado en Alemania en la Segunda Guerra Mundial), el inter&eacute;s en el test de DLCO revivi&oacute; y varios m&eacute;todos para realizar el test de DLCO en pacientes con enfermedades pulmonares se aplicaron, us&aacute;ndose varios m&eacute;todos en estado estable, la respiraci&oacute;n &uacute;nica y las t&eacute;cnicas de reinhalaci&oacute;n.</p>      <p><b>Palabras clave:</b> intercambio de gases, membrana, difusi&oacute;n, test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono, (DLCO), pruebas de funci&oacute;n pulmonar, enfermedades autoinmunes.</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Summary</b></font></p>      <p>The single breath test of carbon monoxide (CO) uptake has a long history /from its birth by Krogh and Krogh in 1909 to the first publication describing a standardized technique for the diffusing capacity measurement (DLCO) by Ogilvie in 1957. The DLCO was devised originally as a physiological tool to test the notion (now abandoned) that the lung, like the swim bladder of some deep-sea fish, could secrete oxygen against the normal tension gradient provided by inspired air.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>The DLCO was introduced as a clinical test by Marie Krogh in 1915, but the measurement never caught on because methods of measuring carbon monoxide were so cumbersome. In the 1950s, with the introduction of the infra-red CO meter (developed in Germany, in World War II) interest in the DLCO revived, and several different methods for measuring DLCO in patients with pulmonary diseases were in use various steady state methods, the single breath and rebreathing techniques.</p>      <p><b>Key words:</b> gas exchange, pulmonary, membrane, diffusion, single-breath carbon monoxide diffusing capacity, (DLCO), pulmonary function tests, autoimmune diseases.</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Introducci&oacute;n</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) ha demostrado ser un indicador sensible del intercambio gaseoso; es anormal en entidades como enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar vascular y enfisema. La capacidad de difusi&oacute;n, la espirometr&iacute;a y los gases arteriales son los test de funci&oacute;n pulmonar  m&aacute;s aceptados y ampliamente usados para la evaluaci&oacute;n y tratamiento de pacientes con compromiso pulmonar. Se hace necesario el entendimiento y profundizaci&oacute;n de los conceptos b&aacute;sicos e interpretativos de estas pruebas diagn&oacute;sticas que hacen parte del transcurrir diario del reumat&oacute;logo y que en su gran mayor&iacute;a son desconocidas y poco entendidas. En el &aacute;mbito de la reumatolog&iacute;a, en entidades como la esclerosis sist&eacute;mica y enfermedades autoinmunes, cobran un valor importante en la detecci&oacute;n temprana y el seguimiento de los pacientes; es de vital importancia el entendimiento de su fundamento e interpretaci&oacute;n, que en un contexto cl&iacute;nico nos permiten ofrecer un adecuado tamizaje, seguimiento y pron&oacute;stico en este grupo poblaciona<sup>l</sup>.</p>      <p>La siguiente revisi&oacute;n se fundamenta en los aspectos fisiopatol&oacute;gicos de la DLCO, as&iacute; como en las t&eacute;cnicas estandarizadas para su adecuada toma y concepci&oacute;n; culmina en una segunda parte, con la forma de interpretaci&oacute;n de acuerdo con "modelos" de enfermedades que nos orientan hacia una forma interpretativa adaptada y no solo a una descripci&oacute;n t&aacute;cita del examen, sino, por el contrario, "anal&iacute;tica" del mismo.</p>      <p><font size="3"><b>1. Historia</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO), tambi&eacute;n llamado factor de transferencia (TLCO), tiene una larga historia. Su nacimiento comprende desde la introducci&oacute;n por Marie y August Krogh en dos publicaciones<sup>1-3</sup> hasta la primera publicaci&oacute;n que describe una t&eacute;cnica estandarizada para la medici&oacute;n de la DLCO, en 1957, por Ogilvie<sup>4</sup>. La DLCO fue adoptada como un test cl&iacute;nico por Marie Krogh en 1915<sup>2</sup>, pero la medida nunca tuvo acogida a causa de lo engorroso de los m&eacute;todos para la medici&oacute;n del mon&oacute;xido de carbono. Fisiol&oacute;gicamente, sus medidas mostraron que un ox&iacute;geno suficiente (por extrapolaci&oacute;n con el CO) difund&iacute;a pasivamente del gas hacia la sangre sin la necesidad de postular la secreci&oacute;n de ox&iacute;geno, la cual era una teor&iacute;a popular para este tiempo. La t&eacute;cnica de medici&oacute;n postulada para el DLCO fue rechazada hasta el advenimiento del medidor de CO infrarrojo en la d&eacute;cada de los cincuenta. Ogilvie<sup>4</sup> public&oacute; una t&eacute;cnica estandarizada para un "Krogh modificado" sobre la medici&oacute;n del DLCO, el cual se convirti&oacute; eventualmente en el m&eacute;todo de elecci&oacute;n en los laboratorios de funci&oacute;n pulmonar. La ecuaci&oacute;n de Roughton-/Forster<sup>5</sup> fue un paso importante conceptualmente: dividi&oacute; los componentes de la difusi&oacute;n del ox&iacute;geno (O<sub>2</sub>) y del mon&oacute;xido de carbono (CO) a trav&eacute;s de la membrana alveolo-capilar en un componente de membrana (D<sub>M</sub>) y el componente de las c&eacute;lulas rojas (&theta; -.Vc), donde &theta; es la DLCO (o DLO<sub>2</sub>) por ml de sangre (medida in vitro), y Vc es el volumen capilar pulmonar. Esta ecuaci&oacute;n fue basada en la cin&eacute;tica del O<sub>2</sub> y CO con la hemoglobina (Hb) en soluci&oacute;n y con la sangre total<sup>6-12</sup> y sobre la relaci&oacute;n de la PO2 alveolar y 1/DLCO. Posteriormente la relaci&oacute;n entre DLC0<sub>2</sub> por Lilienthal en 1946<sup>13</sup> y DLCO fue definida. M&aacute;s recientemente, la medici&oacute;n de la capacidad de difusi&oacute;n del &oacute;xido n&iacute;trico (DLNO) ha sido descrita. El componente de membrana (1/D<sub>M</sub>) de la DLNO y la DL0<sub>2</sub> es una parte importante de todo el conjunto de la resistencia a la difusi&oacute;n y para el DLCO 1/ &theta; -.Vc probablemente es el factor m&aacute;s importante en la limitaci&oacute;n en el paso de la transferencia.</p>       <p>    <center><a name="fig1"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f1.jpg"></center></p>      <p>El t&eacute;rmino DLCO no es, estrictamente hablando, una medida de la capacidad de difusi&oacute;n dado que la "difusi&oacute;n" implica que la captaci&oacute;n del CO es atribuible a la difusi&oacute;n sola y el t&eacute;rmino "capacidad" implica un l&iacute;mite m&aacute;ximo. Ninguna de estas implicaciones es correcta. El t&eacute;rmino factor de transferencia (TLCO) fue propuesto en 1965 y se ha convertido en un t&eacute;rmino est&aacute;ndar en varios lugares fuera de Norteam&eacute;rica<sup>14</sup>. El entendimiento de esta prueba aporta importantes conocimientos sobre el comportamiento y pron&oacute;stico de entidades reumatol&oacute;gicas que nos competen en el diario transcurrir del ejercicio cl&iacute;nico, lo cual hace necesaria su profundizaci&oacute;n y su an&aacute;lisis.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font size="3"><b>2. Fisiolog&iacute;a de la difusi&oacute;n</b></font></p>      <p>Para el cumplimiento de la funci&oacute;n primordial pulmonar, es decir, un adecuado intercambio de gases para suplir las necesidades org&aacute;nicas, se necesita que el ox&iacute;geno (O<sub>2</sub>) cruce la membrana respiratoria, para luego disolverse en los tejidos, y as&iacute;, entonces, difundirse en plasma hacia los capilares pulmonares.</p>      <p>Los fen&oacute;menos de transporte son aquellos procesos en los que hay una transferencia neta o transporte de materia, energ&iacute;a o momento lineal en cantidades grandes o macrosc&oacute;picas. Estos fen&oacute;menos f&iacute;sicos tienen rasgos comunes que pueden ser descritos mediante la ecuaci&oacute;n diferencial para la propagaci&oacute;n unidimensional<sup>15</sup>.</p>      <p>    <center><a name="ecu2"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e1.jpg"></center></p>      <p>Donde &alpha; es una constante caracter&iacute;stica de cada situaci&oacute;n f&iacute;sica y &psi; es el campo correspondiente al fen&oacute;meno de transporte de que se trata.</p>      <p>Hist&oacute;ricamente, la ecuaci&oacute;n que describe la difusi&oacute;n se denomina ley de Fick (<a href="#fig2">Figura 2</a>). El campo Y describe la concentraci&oacute;n de soluto en el disolvente y la constante &alpha;=D, donde D es el coeficiente de difusi&oacute;n. La difusi&oacute;n se establece siempre que exista un gradiente o diferencia de concentraci&oacute;n entre dos puntos del medio.</p>      <p>    <center><a name="fig2"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f2.jpg"></center></p>      <p>La ecuaci&oacute;n que describe la conducci&oacute;n t&eacute;rmica se conoce como ley de Fourier; en este caso el campo &psi; es la temperatura T, y el coeficiente &alpha;=K/ (rc), donde K es la conductividad t&eacute;rmica, r la densidad y c es el calor espec&iacute;fico del material. La conducci&oacute;n del calor se establece siempre que exista un gradiente o diferencia de temperaturas entre dos puntos de una barra met&aacute;lica.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>El intercambio gaseoso pulmonar depende, entonces, de propiedades f&iacute;sicas, espec&iacute;ficamente de la difusi&oacute;n, entendida &eacute;sta como el movimiento de mol&eacute;culas individuales desde &aacute;reas de alta concentraci&oacute;n hacia &aacute;reas de baja concentraci&oacute;n por un movimiento estoc&aacute;stico (<a href="#fig3">Figura 3</a>)<sup>15</sup>.</p>      <p>    <center><a name="fig3"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f3.jpg"></center></p>      <p>Los procesos de difusi&oacute;n son entendidos dentro de varias subclases:</p>  <ol>     <li>Los procesos de difusi&oacute;n "en s&iacute;", en donde est&aacute;n los elementos de difusi&oacute;n molecular explicados por las leyes de Fick.</li>     <li>Mecanismos de transmisi&oacute;n del calor, y dentro de &eacute;stos los procesos:</li> <ul>    <li>Conducci&oacute;n del calor: ley de Fourrier, conductividad t&eacute;rmica.</li>     <li>Convecci&oacute;n del calor: ley de enfriamiento de Newton.</li>     <li>Radiaci&oacute;n t&eacute;rmica: cuerpo negro (leyes de Kirchhoff, Wein y Stefan-Boltzmann).</li>     </ul>    ]]></body>
<body><![CDATA[</ol>      <p>Los procesos de difusi&oacute;n a nivel pulmonar est&aacute;n expresados por la ley de Fick (Adolph Fick, 1829-1901) Para la explicaci&oacute;n de esta ley se hace necesario el conocimiento de ciertos conceptos:</p>      <p>La experiencia nos demuestra que cuando abrimos un frasco de perfume o de cualquier otro l&iacute;quido vol&aacute;til, podemos olerlo r&aacute;pidamente en un recinto cerrado. Decimos que las mol&eacute;culas del l&iacute;quido despu&eacute;s de evaporarse se difunden por el aire, distribuy&eacute;ndose en todo el espacio circundante. Lo mismo ocurre si colocamos un terr&oacute;n de az&uacute;car en un vaso de agua: las mol&eacute;culas de sacarosa se difunden por toda el agua. Estos y otros ejemplos nos muestran que para que tenga lugar el fen&oacute;meno de la difusi&oacute;n, la distribuci&oacute;n espacial de mol&eacute;culas no debe ser homog&eacute;nea, debe existir una diferencia o gradiente de concentraci&oacute;n entre dos puntos del medio.</p>      <p>Supongamos que su concentraci&oacute;n var&iacute;a con la posici&oacute;n a lo largo del eje X. Llamemos J a la densidad de corriente de part&iacute;culas, es decir, al n&uacute;mero efectivo de part&iacute;culas que atraviesan en la unidad de tiempo un &aacute;rea unitaria perpendicular a la direcci&oacute;n en la que tiene lugar la difusi&oacute;n.</p>      <p>El paso de sustancias a trav&eacute;s de la membrana implica la existencia de flujos. Un flujo es la cantidad de sustancia que pasa en direcci&oacute;n perpendicular a trav&eacute;s de un &aacute;rea definida de una superficie por unidad de tiempo, y la cual se designa por J y se expresa en moles/m<sup>2</sup>/s, aunque en el caso de membranas celulares se suelen usar unidades modificadas como moles/s por c&eacute;lula, moles/s por litro de c&eacute;lulas, etc.; como unidad de tiempo, en lugar de segundos, se pueden usar minutos, horas, d&iacute;as, etc.</p>      <p>La ley de Fick afirma que la densidad de corriente de part&iacute;culas es proporcional al gradiente de concentraci&oacute;n.</p>      <p>    <center><a name="ecu2"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e2.jpg"></center></p>      <p>Si el flujo se expresa en moles/m<sup>2</sup>/s, D se expresa en m<sup>2</sup>/s</p>      <p>D = coeficiente de difusi&oacute;n molecular (m<sup>2</sup>/s).</p>        ]]></body>
<body><![CDATA[<p><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e3.jpg"> Gradiente de concentraci&oacute;n.</p>        <p>J = Flujo de part&iacute;culas que por unidad de tiempo atraviesan una superficie unidad (1/m<sup>2</sup>s).</p>       <p>La constante de proporcionalidad se denomina coeficiente de difusi&oacute;n D y es caracter&iacute;stico tanto del soluto como del medio en el que se disuelve.</p>      <p>La acumulaci&oacute;n de part&iacute;culas en la unidad de tiempo que se produce en el elemento de volumen S.dx es igual a la diferencia entre el flujo entrante JS, menos el flujo saliente J'S; es decir:</p>      <p>    <center><a name="ecu4"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e4.jpg"></center></p>      <p>La acumulaci&oacute;n de part&iacute;culas en la unidad de tiempo es:</p>      <p>    <center><a name="ecu5"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e5.jpg"></center></p>      <p>Igualando ambas expresiones y utilizando la Ley de Fick se obtiene:</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>    <center><a name="ecu6"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e6.jpg"></center></p>      <p>Ecuaci&oacute;n diferencial en derivadas parciales que describe el fen&oacute;meno de la difusi&oacute;n. Si el coeficiente de difusi&oacute;n D no depende de la concentraci&oacute;n:</p>       <p>    <center><a name="ecu7"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e7.jpg"></center></p>       <p>Con respecto a la aplicaci&oacute;n de la ley de Fick a nivel pulmonar, la sangre debe estar expuesta a una tensi&oacute;n de gas por un tiempo finito para lograr el equilibrio entre dicho gas y las fases l&iacute;quidas. As&iacute;, el tiempo requerido para el equilibrio est&aacute; en funci&oacute;n del &aacute;rea de contacto entre el l&iacute;quido y el gas (&aacute;rea de superficie), la solubilidad, las propiedades de difusi&oacute;n del gas y el gradiente de difusi&oacute;n<sup>16</sup>. Normalmente la sangre gasta 0,75 segundos en el viaje de los capilares pulmonares hacia los pulmones16. Esto es expresado seg&uacute;n f&oacute;rmula:</p>      <p>    <center><a name="ecu8"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e8.jpg"></center></p>       <p class="s15">Vgas=  volumen de gas que se difunde a trav&eacute;s de</p>     <p class="s15">una membrana de tejido por unidad de tiempo (ml/min).</p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p class="s15">A=     &aacute;rea de superficie de la barrera disponible para la difusi&oacute;n.</p>     <p class="s15">T=     grosor de la membrana.</p>     <p class="s15">P1-P2= diferencia de presi&oacute;n parcial del gas entre la membrana.</p>     <p class="s15">PM=    peso molecular del gas.</p>      <p>Por tanto, el volumen de un gas por unidad de tiempo a trav&eacute;s de la barrera alveolo-capilar es directamente proporcional a la superficie del tejido, a la constante de difusi&oacute;n y a la diferencia de presi&oacute;n parcial del gas entre los dos lados, e inversamente proporcional al espesor de la membrana (<a href="#fig4">Figura 4</a>). Esta constante de difusi&oacute;n que  depende de las propiedades de la membrana y de cada gas en particular es proporcional a la solubilidad del gas e inversamente proporcional a la ra&iacute;z cuadrada de su peso<sup>17</sup>.</p>      <p>    <center><a name="fig4"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f4.jpg"></center></p>      <p>La barrera hematogaseosa o alveolocapilar es el punto final donde se realiza este intercambio gaseoso. Se compone de una capa fina de 0,3 mm de grosor, conformada por el surfactante pulmonar, la c&eacute;lula epitelial alveolar, la membrana basal, el intersticio, el endotelio vascular y el plasma<sup>18</sup> (<a href="#fig5">Figura 5</a>).</p>      <p>    <center><a name="fig5"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f5.jpg"></center></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Para realizar este correcto intercambio gaseoso se requiere una adecuada ventilaci&oacute;n alveolar, una correcta difusi&oacute;n de gases entre los alv&eacute;olos y los capilares, un adecuado aporte sangu&iacute;neo pulmonar y una apropiada concentraci&oacute;n de hemat&iacute;es y hemoglobina.</p>      <p>Para realizar estas mediciones el gas utilizado debe cumplir dos funciones fisiol&oacute;gicas b&aacute;sicas: 1) capacidad de difusi&oacute;n a trav&eacute;s de la barrera alveolo-capilar y 2) capacidad de transporte por la hemoglobina<sup>18</sup>.</p>      <p>Los gases que poseen estas propiedades son el ox&iacute;geno (O2) y el mon&oacute;xido de carbono (CO). Este &uacute;ltimo tiene alta solubilidad (20 veces m&aacute;s soluble que el ox&iacute;geno) y es 210 veces m&aacute;s af&iacute;n por la hemoglobina, combin&aacute;ndose qu&iacute;micamente a &eacute;sta; la presi&oacute;n parcial del CO de la sangre capilar pulmonar no se aproxima a la presi&oacute;n parcial del mismo en los alv&eacute;olos en el tiempo que la sangre queda expuesta al CO alveolar<sup>17</sup>.</p>      <p><font size="3"><b>3. Limitantes de la difusi&oacute;n y la perfusi&oacute;n</b></font></p>      <p>El mon&oacute;xido de carbono se desplaza por la barrera hemato-gaseosa desde el gas alveolar hasta la c&eacute;lula; esto lo hace con gran afinidad por la hemoglobina y con gran captaci&oacute;n del gas por la c&eacute;lula sin aumentar la presi&oacute;n parcial. Por tanto la cantidad de CO que pasa a la sangre se limita por las propiedades de difusi&oacute;n y no por la cantidad de sangre<sup>19</sup>.</p>      <p>En ejercicio severo, el flujo sangu&iacute;neo pulmonar se aumenta, y el tiempo de paso del eritrocito por el capilar es de 3/4 de segundo y se puede reducir hasta 1/3 de este valor; as&iacute;, el tiempo disponible para la oxigenaci&oacute;n es mucho menor. La transferencia de CO est&aacute; limitada b&aacute;sicamente por la difusi&oacute;n; por lo tanto, es el gas ideal para la evaluaci&oacute;n de dicha propiedad (<a href="#fig6">Figura 6</a>).</p>      <p>    <center><a name="fig6"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f6.jpg"></center></p>       <p>La barrera hemato-gaseosa anatomopatol&oacute;gicamente es muy compleja y no es posible medir su grosor y &aacute;rea in vivo; por tanto, se puede reformular la ecuaci&oacute;n de Fick:</p>      <p align="center">Vgas = D<sub>L</sub>*(P1-P2)</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Donde D<sub>L</sub> es la capacidad de difusi&oacute;n del pulm&oacute;n; incluye superficie, grosor y propiedades de difusi&oacute;n de la l&aacute;mina y el gas. As&iacute; mismo, la presi&oacute;n parcial del CO en sangre capilar es muy peque&ntilde;a y se puede despreciar as&iacute;:</p>      <p align="center">D<sub>L</sub>=VCO/(P1-P2)    <br> Reexpresando: D<sub>L</sub>= VCO/P<sub>A</sub> CO</p>      <p>Entonces la capacidad de difusi&oacute;n del pulm&oacute;n para el CO es el volumen de CO expresado en mililitros por minuto por cada mil&iacute;metro de mercurio (mmHg) de presi&oacute;n parcial alveolar.</p>       <p><font size="3"><b>4. &Iacute;ndices de reacci&oacute;n con la hemoglobina</b></font></p>      <p>La distancia desde la pared alveolar hasta el centro del gl&oacute;bulo rojo excede a la pared de la misma y algo de la resistencia a la difusi&oacute;n est&aacute; dentro del capilar. Existe la resistencia causada por la tasa o &iacute;ndice de reacci&oacute;n finita del CO con la hemoglobina dentro del gl&oacute;bulo rojo. As&iacute;, la captaci&oacute;n de CO se produce en dos etapas: 1) difusi&oacute;n del CO a trav&eacute;s de la barrera hematogaseosa (incluido plasma e interior del eritrocito) y 2) la reacci&oacute;n del CO con la hemoglobina. Es posible sumar las dos resistencias para obtener una resistencia "total"<sup>19</sup>.</p>      <p>Recordando la f&oacute;rmula:  D<sub>L</sub> = Vgas/(P1-P2)</p>      <p>La inversa de D<sub>L</sub> es la diferencia de presi&oacute;n dividida por el flujo y es an&aacute;loga a la resistencia el&eacute;ctrica, por tanto la resistencia de la barrera hematogaseosa es 1/ D<sub>M</sub> (M = membrana). El &iacute;ndice de reacci&oacute;n del CO con la hemoglobina es igual a q (tasa en ml por min de CO que se combina con un ml por mmHg de presi&oacute;n parcial de CO). Esto es an&aacute;logo a la "capacidad de difusi&oacute;n" de un ml de sangre si se multiplica por el volumen de sangre capilar (V<sub>C</sub>), esto da la "capacidad de difusi&oacute;n" efectiva del &iacute;ndice de reacci&oacute;n del CO con la hemoglobina. El inverso de esta describe la resistencia de la reacci&oacute;n: 1/ (&theta;*V<sub>C</sub>), por tanto la resistencia total es (<a href="#fig7">Figura 7</a>)<sup>18</sup>.</p>     <p align="center">1/ D<sub>L</sub>= 1/ D<sub>M</sub> + 1/(&theta;*VC)</p>      <p>    ]]></body>
<body><![CDATA[<center><a name="fig7"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06f7.jpg"></center></p>      <p>Las resistencias de la membrana y los componentes de la sangre son casi iguales, as&iacute; la reducci&oacute;n del volumen de sangre capilar puede reducir la capacidad de difusi&oacute;n del pulm&oacute;n. El q para el CO est&aacute; disminuido si se respira una mezcla rica en O<sub>2</sub>, y la capacidad de difusi&oacute;n medida se reduce con la inhalaci&oacute;n de ox&iacute;geno; por tanto se puede determinar por separado D<sub>M</sub> y V<sub>C</sub> mediante la capacidad de difusi&oacute;n de CO para varios valores de PO<sub>2</sub><sup>20</sup>.</p>      <p><font size="3"><b>5. &iquest;C&oacute;mo realizar adecuadamente la difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono?</b></font></p>      <p>La eficiencia pulmonar para transportar el ox&iacute;geno a trav&eacute;s de la membrana alveolo-capilar a la hemoglobina dentro del eritrocito es evaluada por medio de la difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) ya que este compuesto sigue la misma v&iacute;a del ox&iacute;geno y su captaci&oacute;n es relativamente f&aacute;cil de seguir, aunque guarda diferencias con el mismo con respecto a su solubilidad en los gases dentro de los fluidos intracelulares y en cuanto a su afinidad con la hemoglobina<sup>19</sup>.</p>      <p>Hay otros m&eacute;todos aparte de la respiraci&oacute;n &uacute;nica de DLCO para medir el transporte de mon&oacute;xido de carbono pero actualmente es el m&eacute;todo de respiraci&oacute;n &uacute;nica de DLCO el de m&aacute;s aceptaci&oacute;n cl&iacute;nica por que<sup>20</sup>:</p>  <ol>     <li>Tiene m&aacute;s amplia difusi&oacute;n.</li>     <li>Se ha estandarizado por varias sociedades respiratorias y del t&oacute;rax.</li>     <li>Hay valores de referencia ampliamente aceptados.</li>     <li>La mayor&iacute;a de sistemas comerciales usan este m&eacute;todo.</li>     <li>Varios estudios cl&iacute;nicos respaldan su uso. Para la realizaci&oacute;n adecuada del examen se debe tener en cuenta el c&aacute;lculo de la capacidad de difusi&oacute;n, la medici&oacute;n de la capacidad de difusi&oacute;n y la calibraci&oacute;n de equipo.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[</ol>       <p>Lo que se intenta conocer es cu&aacute;nto del CO inhalado pasa a la sangre. Dado que otros mecanismos como la avidez de la hemoglobina para el CO, el volumen capilar y las anomal&iacute;as ventilaci&oacute;n/perfusi&oacute;n (V/Q), y no la mera difusi&oacute;n, son el mecanismo principal por el cual la DLCO se altera, algunos autores prefieren denominar a este par&aacute;metro como TLCO cambiando la palabra "difusi&oacute;n" por "transferencia" ya que esta se ajusta mejor a la alteraci&oacute;n fisiopatol&oacute;gica<sup>14</sup>. De hecho, si tenemos en cuenta que la capacidad de difusi&oacute;n del CO (DLCO) es la conductancia (inversa de la resistencia) del CO para llegar desde el alveolo a la sangre y que las barreras que el CO debe atravesar para llegar desde el alveolo hasta la sangre constituyen resistencias en serie y si consideramos que la resistencia total (1/DLCO) es la suma de dos componentes, entonces la resistencia de la membrana alveolo-capilar (1/Dm) y la resistencia de la sangre (1/&theta;*Vc) podemos expresarlas como<SUP>18</SUP>:</p>      <p>1/DL = 1/Dm + 1/ &theta;*Vc</p>      <p>Donde Vc es el volumen capilar pulmonar y &theta; una constante que representa la capacidad de ganancia de CO por cada unidad de volumen de sangre. Obviamente como difusi&oacute;n solo puede ser considerado el primero de los t&eacute;rminos de la suma ya que el segundo (1/&theta;*Vc) afecta la transferencia del CO pero no puede ser considerado como difusi&oacute;n, entendida como pasaje de un gas a trav&eacute;s de una membrana<sup>20</sup>.</p>      <p><b>5.1. C&aacute;lculo de la capacidad de difusi&oacute;n</b></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica DLCO es un m&eacute;todo ampliamente distribuido con sistemas computarizados para el procedimiento. Se dispone de un gas trazador (helio-He, metano-CH4 o ne&oacute;n-Ne) que adem&aacute;s se usa para medir la diluci&oacute;n inicial del CO inhalado y estimar el volumen alveolar. La ecuaci&oacute;n fundamental para calcular DLCO es<sup>20</sup>:</p>      <p>    <center><a name="ecu9"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n1/v18n1a06e9.jpg"></center></p>       <p>En estados Unidos la unidad de DLCO es mL CO /min/ mm de Hg; la unidad del sistema internacional es mmol/min/ kPa (El pascal (Pa) es la unidad de presi&oacute;n del Sistema Internacional de Unidades. Se define como la presi&oacute;n que ejerce una fuerza de un newton sobre una superficie de un metro cuadrado normal a la misma) y en Europa el test se llama factor de transferencia de CO. La siguiente ecuaci&oacute;n convierte entre las dos unidades:</p>      <p align="center">DLCO = 2.986 X TLCO</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p><b>5.2 Medida de la capacidad de difusi&oacute;n</b></p>      <p>El sujeto inhala un gas de prueba que contiene 0,3% de CO y un trazador (usualmente 0,3% CH4, 0,5% Ne, 1-5% He). Las medidas se realizan con las concentraciones exhaladas de CO y el trazador despu&eacute;s de una pausa respiratoria de cerca de diez segundos.</p>      <p>La Sociedad Americana del T&oacute;rax (ATS)<sup>21</sup> ha estandarizado estas t&eacute;cnicas permitiendo la comparaci&oacute;n de medidas entre los diferentes laboratorios de funci&oacute;n pulmonar, aunque se encuentran diferencias entre observaciones individuales con una variaci&oacute;n hasta de un 50%, explicadas por diferencias t&eacute;cnicas del procedimiento que disminuyen cuando se corrigen<sup>22</sup>.</p>      <p>Los factores de interacci&oacute;n en las medidas son:</p>  <ol>     <li>Paciente y dispositivo: con respecto al paciente, no debe haber ingerido ning&uacute;n alimento en las dos horas previas, realizado ejercicio extenuante, presentado infecciones respiratorias recientes o consumido bebidas alcoh&oacute;licas. El paciente debe tener acceso a un espir&oacute;metro para el c&aacute;lculo de la Capacidad Vital (CV) y prestar colaboraci&oacute;n siguiendo las instrucciones.</li>      <li>T&eacute;cnico y paciente: al paciente se le debe explicar claramente el procedimiento con el fin de obtener buenos resultados.</li>      <li>T&eacute;cnico y dispositivo: realizar las calibraciones respectivas, observar en la pantalla los patrones de respiraci&oacute;n antes de realizar el test, etc.</li>     </ol>      <p>Antes de la realizaci&oacute;n de la prueba se debe calibrar la precisi&oacute;n de las medidas del instrumento acerca del tiempo y volumen de los gases evaluados<sup>23</sup>. Los pasos son:</p>  <ol>     <li>Paciente sentado en posici&oacute;n c&oacute;moda en un cuarto cerrado.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Oclusores nasales.</li>     <li>Colocar m&aacute;scaras faciales conectadas a v&aacute;lvulas.</li>     <li>Pre-respiraci&oacute;n: se le indica al paciente exhalar (activaci&oacute;n de las v&aacute;lvulas) e inhalar completamente el gas de prueba en menos de dos segundos.</li>     <li>Evitar maniobras de Valsalva (disminuye la sangre al pulm&oacute;n y disminuye los valores de DLCO) y de M&uuml;ller (recluta sangre al pulm&oacute;n y aumenta los valores de DLCO).</li>     <li>Periodo de pausa respiratoria de diez segundos.</li>     </ol>      <p>Los dispositivos pueden mostrar en la pantalla las curvas respiratorias y representar la pausa inspiratoria. La American Thorax Society (ATS) recomienda cinco minutos de periodo de espera entre mediciones para facilitar el lavado del gas en los pulmones y el circuito<sup>21</sup>.</p>      <p>Los resultados pueden ser afectados por variables dependientes de la t&eacute;cnica:</p>  <ol>     <li>Volumen inspirado : es cr&iacute;tico para la prueba. Si la inhalaci&oacute;n es menor del 90% de la capacidad vital de DLCO medida en el paciente, puede ser inapropiadamente baja con mal interpretaci&oacute;n en los resultados.</li>     <li>Duraci&oacute;n de pausa respiratoria y m&eacute;todo de c&aacute;lculo: en 1987 se recomiendan las gu&iacute;as de Ogilvie o de Jones y Mead<sup>24</sup> para medir el tiempo de pausa respiratoria ya que producen tiempos de pausa dentro de 1%. Las gu&iacute;as de la ATS recomiendan este m&eacute;todo ya que dan menos sobre estimaci&oacute;n del DLCO cuando hay obstrucci&oacute;n de la v&iacute;a a&eacute;rea.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Condici&oacute;n de la pausa respiratoria: debe ser relajada contra la glotis o v&aacute;lvula cerrada y evitar las maniobras de Valsalva o de M&uuml;ller.</li>       <li>Volumen de l avado suficiente : es importante ya que la contaminaci&oacute;n del gas alveolar con el gas experimental dentro del espacio a&eacute;reo puede incrementar las concentraciones del gas trazador y CO en la muestra alveolar, causando subestimaci&oacute;n de la DLCO<sup>23</sup>. Los vol&uacute;menes de lavado excesivos retardan la muestra alveolar, incrementan el tiempo de pausa respiratoria y causan subestimaci&oacute;n del valor de DLCO. La recomendaci&oacute;n es usar un volumen de lavado de 0,75 a 1 litro.</li>     <li>An&aacute;lisis del gas: el gas inspirado es una mezcla que contiene CO, ox&iacute;geno, nitr&oacute;geno y un gas trazador. Existen varios tipos de analizadores de CO incluyendo absorci&oacute;n por infrarrojo, c&eacute;lulas electroqu&iacute;micas, cromatograf&iacute;a de gases y espectr&oacute;metro de masas. El analizador de absorci&oacute;n infrarrojo es el m&aacute;s com&uacute;nmente usado, aunque el analizador utilizado puede variar seg&uacute;n el gas trazador empleado<sup>23</sup>.</li>      <li>M&eacute;todo  de  medici&oacute;n  del  volumen alveolar: el m&eacute;todo m&aacute;s usado es el que calcula el volumen alveolar en una respiraci&oacute;n &uacute;nica por medio del c&aacute;lculo del volumen inspirado (por Concentraci&oacute;n del gas trazador inspirado/Concentraci&oacute;n de la muestra del gas trazador alveolar)<sup>21</sup>.</li>     <li>Sistemas de an&aacute;lisis computacional : el software empleado para el c&aacute;lculo de DLCO puede alterar los resultados, causando hasta un 40% de diferencia en los resultados<sup>25</sup>.</li>     <li>Altitud y el gas de prueba: la capacidad de difusi&oacute;n incrementa cuando la presi&oacute;n inspirada de ox&iacute;geno cae, ocasionando un cambio de 0,31% por cambio de mmHg en la presi&oacute;n de ox&iacute;geno. Las recomendaciones actuales indican tener un 17% a un 18% de ox&iacute;geno en el gas de evaluaci&oacute;n, y la ATS recomienda 21% de ox&iacute;geno para laboratorios a nivel del mar. Un m&eacute;todo alternativo para controlar el efecto de la altitud en la DLCO al usar una mezcla de gas al 21% es usar la siguiente ecuaci&oacute;n: DLCO ajustado para altitud = DLCO X(1+0,0031 X &#91;Po2 - 150&#93;) (PO2 estimada = 0,21&#91;PB-47&#93;)<sup>21</sup>.</li>    </ol>      <p><b>5.3. La forma  de obtener una buena medida de la CV</b></p>      <p>Depende de la calidad en la realizaci&oacute;n de la espirometr&iacute;a:</p> <ol type="a">     <li>Inspiraci&oacute;n completa.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Espiraci&oacute;n forzada r&aacute;pida.</li>     <li>Exhalaci&oacute;n m&iacute;nimo en seis segundos.</li>     <li>Al menos tres ensayos aceptables</li>     <li>La reproducibilidad de los dos mejores ensayos debe ser +/200 mL de la capacidad vital forzada y del volumen expirado forzado en el primer segundo.</li>     </ol>      <p>Los resultados se afectan por las siguientes variables fisiol&oacute;gicas:</p>  <ol>      <li>Concentraci&oacute;n de hemoglobina: la capacidad de difusi&oacute;n var&iacute;a de acuerdo con la concentraci&oacute;n de hemoglobina. Las gu&iacute;as actuales de la ATS recomiendan la aproximaci&oacute;n de Cotes<sup>21</sup>, como se explica en adelante.</li>     <li>Concentraci&oacute;n de carboxihemoglobina: las concentraciones de COHb reducen la DLCO en dos formas: primero, reduciendo los sitios disponibles para uni&oacute;n a la Hb y segundo, incrementando la presi&oacute;n parcial de CO en la sangre alveolo-capilar. Por tanto esto debe ser ajustado especialmente en pacientes fumadores por medio de la siguiente f&oacute;rmula: DLCO ajustada para COHB = DLCO medida (1+ &#91;%COHB/100&#93;)</li>     <li>Ritmo circadiano: la capacidad de difusi&oacute;n presenta disminuciones del 1% al 2% por hora de 9:30 am a 9:30 pm<sup>26</sup>.</li>     <li>Embarazo y ciclo menstrual: se pueden observar valores elevados antes de la menstruaci&oacute;n con disminuci&oacute;n durante los cinco a diez d&iacute;as despu&eacute;s del inicio de la misma, sin relaci&oacute;n con el cambio en la concentraci&oacute;n de Hb<sup>27</sup>.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>G&eacute;nero y etnia: la DLCO es m&aacute;s baja en mujeres que en hombres y es m&aacute;s baja en negros que en blancos<sup>28</sup>.</li>     <li>Volumen alveolar: la capacidad de difusi&oacute;n var&iacute;a con la profundidad en la inspiraci&oacute;n, aumentando en relaci&oacute;n con el volumen inspiratorio y el volumen alveolar; por tanto, se deben ajustar los resultados al volumen alveolar<sup>29</sup>.</li>     <li>Ejercicio: la capacidad de ejercicio incrementa un 30-40% la DLCO<sup>30,31</sup>.</li>     <li>Posici&oacute;n corporal: la capacidad de difusi&oacute;n disminuye con los cambios de posici&oacute;n desde supino a la sedestaci&oacute;n, por lo que se recomienda al paciente permanecer sentado cinco minutos antes de comenzar la prueba<sup>32,21</sup>.</li>      <li>Broncodilatadores: los cambios pueden ser de poca importancia pero pueden cobrar relevancia en pacientes asm&aacute;ticos<sup>33</sup>.</li>     </ol>      <p><font size="3"><b>Conclusiones</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) es una de las pruebas de funci&oacute;n pulmonar que por sus caracter&iacute;sticas fisiopatol&oacute;gicas nos permite realizar un adecuado tamizaje y seguimiento en variedad de entidades pulmonares. Por sus caracter&iacute;sticas operativas, esta prueba se hace necesaria no solo como abordaje inicial diagn&oacute;stico, sino que cada vez m&aacute;s se cuenta con evidencia que soporta la prueba como un factor independiente de mortalidad, deterioro funcional y actividad de la enfermedad. Esta primera parte aborda los t&oacute;picos fundamentales y las caracter&iacute;sticas operativas de la prueba y deja abierta la necesidad de profundizaci&oacute;n y evaluaci&oacute;n en varios &aacute;mbitos a&uacute;n no estudiados as&iacute; como la continuidad de estudios para determinar factores de pron&oacute;stico y terap&eacute;uticos en los cuales la DLCO tiene su papel fundamental.</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Referencias</b></font></p>      <!-- ref --><p>1. Krogh A. On the mechanism of gas exchange in the lungs. Skand Arch Physiol 1909;23:248-278.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000182&pid=S0121-8123201100010000600001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>2. Krogh M. The diffusion of gases through the lungs of man. J Physiol Lond 1915;49:271-296.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000183&pid=S0121-8123201100010000600002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>3. Krogh A, Krogh M. Rate of diffusion into lungs of man. Skand Arch Physiol 1909;23:236-247.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000184&pid=S0121-8123201100010000600003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>4. Ogilvie CM, Forster RE, Blakemore WS, Morton JW. A standardized breath holding technique for the clinical measurement of the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide. J Clin Invest 1957;36: 1-17.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000185&pid=S0121-8123201100010000600004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>5. Forster RE, Roughton FJW, Cander L, Briscoe WA, Kreuzer F. Apparent pulmonary diffusing capacity for CO at varying alveolar O2 tensions. J Appl Physiol 1957b;11:277-289.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000186&pid=S0121-8123201100010000600005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>6. Hartridge H. A spectroscopic method of estimating carbon monoxide. J Physiol Lond 1912;44:1-21.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000187&pid=S0121-8123201100010000600006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>7. Hartridge H, Roughton FJW. Measurement of the rates of oxidation and reduction of haemoglobin. Nature 1923a;111:325-326.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000188&pid=S0121-8123201100010000600007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>8. Hartridge H, Roughton FJW. Method of measuring the velocity of very rapid chemical reactions. Proc. R Soc Lond Ser A 1923b;104:376-394.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000189&pid=S0121-8123201100010000600008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>9. Hartridge H, Roughton FJW. The velocity with which carbon monoxide displaces oxygen from combination with haemoglobin. Proc R Soc Lond Ser B 1923c;94:336-367.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000190&pid=S0121-8123201100010000600009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>10.  Hartridge H, Roughton FJ W. The kinetics of haemoglobin. II. The velocity with which oxygen dissociates from its combination with haemoglobin. Proc R Soc Lond Ser A 1923d;104:395-430.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000191&pid=S0121-8123201100010000600010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>11.  Hartridge H, Roughton FJW. The rate of distribution of gases between the red blood corpuscle and its fluid environment. Part I. Preliminary experiments on the rate of uptake of oxygen and carbon monoxide by sheep's corpuscles. J Physiol Lond 1927;62: 232-242.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000192&pid=S0121-8123201100010000600011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>12.  Roughton FJW. Diffusion and chemical reaction velocity as joint factors in determining the rate of uptake of oxygen and carbon monoxide by the red blood corpuscle. Proc R Soc Ser B 1932;111:1-36.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000193&pid=S0121-8123201100010000600012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>13.  Lilienthal JL, Riley RL, Proemmel DD, Franke RE. An experimental analysis in man of the O2 pressure gradient from alveolar air to arterial blood during rest and exercise at sea level and at altitude. Am J Physiol 1946;147:199-216.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000194&pid=S0121-8123201100010000600013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>14.  Forster RE II. The single-breath carbon monoxide transfer test 25 years on: A reappraisal. 1. Physiological considerations. Thorax 1983;38:1-5.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000195&pid=S0121-8123201100010000600014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>15.  Lavenda B: El movimiento browniano. Investigaci&oacute;n y Ciencia. Abril 1985;(103):36-46.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000196&pid=S0121-8123201100010000600015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>16.  Levitzky, Michael G. Pulmonar Physiology. Ed. McGraw-Hill. Third Edition. 1993:153-165.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000197&pid=S0121-8123201100010000600016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>17.  West, John B. Fisiolog&iacute;a Respiratoria. ED Panamericana. 3a Edici&oacute;n. 1987:131-143.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000198&pid=S0121-8123201100010000600017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>18.  Robert O, Crapo, Robert L, Jensen Jack S, Wanger MS. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity. Clinics in Chest Medicine December 2001;22(4).&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000199&pid=S0121-8123201100010000600018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>19.  Crapo, Robert O. Carbon Monoxide Diffusing Capacity. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 1998;19(1).&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000200&pid=S0121-8123201100010000600019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>20.  Robert L Jensen, Robert O Crapo. Diffusing Capacity: How to Get It Right. Respir Care 2003;48(8):777-782.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000201&pid=S0121-8123201100010000600020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>21.  American Thoracic Society: Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique-1995 update. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:2185-2198.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000202&pid=S0121-8123201100010000600021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>22.  Wanger J, Irvin C. Comparability of pulmonary function results from 13 laboratories in a metropolitan area. Respir Care 1991;36(12):1375-1382.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000203&pid=S0121-8123201100010000600022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>23.  Wanger J, Crapo R, Irvin C (eds). Pulmonary Function Laboratory Management and Procedure Manual. New York, American Thoracic Society. 1998.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000204&pid=S0121-8123201100010000600023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>24.  American Thoracic Society: Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique. Am Rev Respir Dis 1987;135:1299-1307.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000205&pid=S0121-8123201100010000600024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>25.  Morris AH, Kanner RE, Crapo RO, et al. Clinical Pulmonary Function Testing. A Manual of Uniform Laboratory Procedures, ed 2. Salt Lake City, UT, Intermountain Thoracic Society, 1984.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000206&pid=S0121-8123201100010000600025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>26.  Cinkotai FF, Thompson ML . Diurnal variation in pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide. J Appl Physiol 1966;21:539-542.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000207&pid=S0121-8123201100010000600026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>27.  Sansores RH, Abboud RT, Kennell C, et al. The effect of menstruation on the pulmonary carbon monoxide diffusing capacity. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:381-384.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000208&pid=S0121-8123201100010000600027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>28.  Neas LM, Shawartz J. The determinants of diffusing capacity in a national sample of U.S. adults. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:656-664.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000209&pid=S0121-8123201100010000600028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>29.  Chinn DJ, Cotes JE, Flowers R, et al. Transfer factor (diffusing capacity) standardized for alveolar volume: Validation, reference values and applications of a new linear model to replace Kco (TL/VA). Eur Respir J 1996;9:1269-1277.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000210&pid=S0121-8123201100010000600029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>30.  MacIntyre NR. Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide. Respir Care Clin North Am 1997;3:221-233.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000211&pid=S0121-8123201100010000600030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>31.  Huang Y-C, Helms MJ, MacIntyre NR. Normal values for single exhalation diffusing capacity and pulmonary capillary blood flow in sitting and supine positions and during mild exercise. Chest 1994;105:501-508.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000212&pid=S0121-8123201100010000600031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>32.  Stokes DL, MacIntyre NR, Nadel JA. Non-linear increases in diffusing capacity during exercise by seated and supine subjects. J Appl Physiol 1981;51:858-863.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000213&pid=S0121-8123201100010000600032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>33.  Chinn DJ, Askew J, Rowley L, et al. Measurement technique influences the response of transfer factor (TLCO) to salbutamol in patients with airflow obstruction. Eur Respir J 1997;1:253-254.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000214&pid=S0121-8123201100010000600033&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --> ]]></body><back>
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