Adriana del Pilar Urbina-Bonilla, MD*

* Profesora Unidad de Fisiología, Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario, Bogotá DC, Colombia. e-mail: adriana.urbina38@urosario.edu.co
Recibido para publicación septiembre 14, 2007 Aceptado para publicación junio 26, 2008

RESUMEN

Introducción: La actividad física genera estrés oxidativo que produce efectos indeseados. Sin embargo, se sabe que los radicales libres de oxígeno (RLO) en bajas concentraciones, también tienen efectos fisiológicos que median la adaptación misma al ejercicio. Adicionalmente, la mayoría de los estudios sobre suplementación antioxidante muestra disminución del estrés oxidativo inducido por el ejercicio pero no mejoran el desempeño físico.
Objetivos: Reinterpretar la evidencia disponible acerca del papel de los RLO en el ejercicio, y analizar por qué la suplementación antioxidante no ha mostrado el efecto ergogénico esperado.
Metodología: Se revisaron los siguientes puntos: a) biología de los radicales libres de oxígeno; b) sistemas antioxidantes; c) estrés oxidativo inducido por el ejercicio; d) estrés oxidativo y desempeño físico; e) suplementación antioxidante y desempeño físico.
Hallazgos: Existe clara evidencia de que el ejercicio se asocia con la producción excesiva de RLO. Los efectos indeseados de los RLO sobre el desempeño se han observado en su mayoría en estudios in situ, aunque también existe evidencia en seres humanos. Se ha demostrado que el ejercicio físico resulta en hipoxia muscular y que ésta desencadena respuestas adaptativas mediadas por el HIF-1α, probablemente a través de la generación de pequeñas cantidades de RLO que estabilizan este factor de transcripción. Asimismo, se sabe que se requiere de cierto nivel de RLO para que la contractilidad muscular sea óptima. ]]> Conclusiones: Como los RLO son necesarios para la adaptación a la hipoxia inducida por el ejercicio y la óptima contractilidad muscular, la suplementación antioxidante a largo término interfiere con su papel fisiológico. Esto explica por qué si bien diminuye los marcadores de estrés oxidativo, no mejora el desempeño físico.

Palabras clave: Radicales libres; Estrés oxidativo; Ejercicio; Entrenamiento; Antioxidantes; Hipoxia.

New role of free radicals in exercise: another paradox?

SUMMARY

Introduction: Physical activity conduces to oxidative stress, which produces undesirable effects. However, it is well known that free radicals, when present in low concentrations, also have physiological effects in the exercise adaptation process. In addition, the majority of antioxidant supplementation studies, in spite of the fact of decreases oxidative stress, have failed to show a performance improving.
Objectives: The goals of this review are to reinterpret the available evidence about the role of free radicals in exercise, and to analyze why antioxidant supplementation have not shown the expectable ergogenic effect.
Methods: The following topics were reviewed: i) the free radical biology; ii) antioxidant systems; iii) exercise induced-oxidative stress; iv) oxidative stress and physical performance; and v) antioxidant supplementation and physical performance.
Results: There is evidence that physical exercise is associated with excessive free radical production. Deleterious effects of free radicals in physical performance have been shown by in situ studies, although evidence in humans is also available. Physical exercise results in muscular hypoxia, which conduces to adaptative responses, probably through free radical-mediated HIF-1α stabilization. Moreover, a certain level of free radicals is necessary for optimal muscle contractility.
Conclusions: Free radicals are necessary for exercise-induced hypoxia adaptation and muscle contraction, for that reason long term antioxidant supplementation interfere with its physiological role. This, explain why antioxidants decrease oxidative stress markers but fail to improve physical performance.

Keywords: Free radicals; Oxidative stress; Exercise; Training; Antioxidants; Hypoxia.

El oxígeno como elemento es altamente tóxico para muchas formas de vida; sin embargo, los organismos de vida aerobia son capaces de utilizarlo como aceptor final de electrones alcanzando una mayor eficiencia en la producción de energía a partir de los combustibles metabólicos. A pesar de ello, el oxígeno puede causarle daño aun a las células aerobias.

El oxígeno molecular (O₂) es altamente reactivo y de manera rápida genera una serie de compuestos denominados radicales libres de oxígeno (RLO), los cuales, en condiciones normales existen en concentraciones bajas en las células y tejidos. En cantidades excesivas producen daño a los componentes celulares mediante una serie de reacciones en cadena. Los organismos vivos se han adaptado a los RLO de dos maneras: pueden mitigar sus efectos indeseados a través de su remoción por parte de los sistemas antioxidantes y pueden utilizarlos de forma ventajosa como mensajeros en la señalización celular y en la regulación de las funciones corporales. Dentro de las funciones fisiológicas ventajosas de los RLO se encuentra la regulación del tono vascular, detección y adaptación a la hipoxia, e incluso la misma respuesta al estrés oxidativo¹.

Las cantidades de RLO están determinadas por el balance entre su producción y su remoción, y un cambio en dicho balance en favor de su acumulación (estrés oxidativo) genera a su vez respuestas adaptativas en los sistemas antioxidantes manteniendo lo que se denomina «homeostasis rédox» (Gráfica 1)¹. En condiciones basales, existe una pequeña concentración de RLO; sin embargo, cuando dicho nivel se ve sobrepasado se activan las vías de señalización sensibles al estado rédox. Este cambio en el balance obedece a la producción endógena regulada de RLO o a condiciones ambientales generadoras de estrés oxidativo, pero en ambos casos, si el aumento en la concentración de RLO es transitorio y/o de baja magnitud, los sistemas antioxidantes pronto son capaces de restaurar el estado inicial. De otro lado, bajo ciertas condiciones la producción de RLO aumenta más fuerte y persistentemente y las respuestas antioxidantes pueden no ser suficientes para reestablecer el balance hacia el nivel original, generándose un nuevo nivel de equilibrio, en donde las concentraciones de RLO son más elevadas y el patrón de expresión génica se modifica debido a la estimulación sostenida de las vías de señalización sensibles al estado rédox, incluyendo la del Factor Nuclear Kappa Betha (NF-KB) y MAP-quinasa (MAPK) (Para una revisión detallada ver referencia²). Cantidades excesivas de radicales libres están involucradas en la patogénesis de muchas enfermedades, incluyendo ateroesclerosis³, falla renal crónica⁴, y diabetes mellitus⁵, entre otras. También es sabido que la actividad física en sí misma es una fuente adicional de radicales libres.

SISTEMAS ANTIOXIDANTES

Las concentraciones de radicales libres dependen del balance entre su producción y su eliminación por parte de sustancias y enzimas antioxidantes. Halliwell y Gutteridge⁶ han definido los antioxidantes como «sustancias que son capaces, a concentraciones relativamente bajas, de competir con otros sustratos oxidables (por ejemplo, los componentes celulares) y así, inhibir o retardar significativamente la oxidación de dichos sustratos». Los sistemas antioxidantes pueden ser clasificados en: 1) enzimas antioxidantes, 2) sustancias antioxidantes, y 3) proteínas fijadoras de hierro y cobre⁶.

1.Enzimas antioxidantes. Las enzimas antioxidantes poseen especificidad de sustrato y catalizan la conversión de un RLO en compuestos menos reactivos, deteniendo la cadena de reacciones de oxidación. En el Cuadro 1 se resumen las características principales de las enzimas antioxidantes.

2. Sustancias antioxidantes. Las sustancias antioxidantes son moléculas de bajo peso que pueden recibir un electrón proveniente de un radical libre o bien, donar un electrón a un radical con la formación de un bioproducto estable, por lo que detienen la cadena de reacciones oxidativas. Las sustancias antioxidantes se clasifican en aquellas de fase lipídica y de fase acuosa (Cuadro 2). Las primeras, importantes a nivel de las membranas celulares y las segundas a nivel extracelular. Como cada sustancia antioxidante es capaz de neutralizar varios tipos de RLO se consideran sistemas de carácter inespecífico.

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Capacidad antioxidante total del plasma. Es la capacidad que tiene el plasma para detener una reacción oxidativa, la cual es el resultado de todas las sustancias antioxidantes que éste contiene. De hecho, el plasma se considera una solución heterogénea de antioxidantes de naturaleza diversa. El ácido úrico es el compuesto cuantitativamente más importante en la capacidad antioxidante total del plasma (contribuyendo en 60%) seguido por la vitamina C y las proteínas plasmáticas (15% y 10% respectivamente); también contribuyen elα-tocoferol y las bilirrubinas⁷.

3.Proteínas fijadoras de hierro y cobre. Tanto el hierro (Fe2+) como el cobre (Cu1+) catalizan la formación de RLO y la peroxidación de lípidos, mediante su reacción con el peróxido de hidrógeno, en una reacción que originalmente fue llamada reacción de Fenton:

A partir de esta reacción se genera una serie de reacciones que amplifica la producción de RLO. De esta manera, las proteínas que poseen la capacidad de unir y fijar estos metales de transición exhiben actividad antioxidante porque limitan la ocurrencia de dichas reacciones in vivo⁸ (Cuadro 3).

ESTRÉS OXIDATIVO INDUCIDO POR EL EJERCICIO

El ejercicio se considera como una condición de generación excesiva de RLO (Cuadro 4), que resulta asimismo en respuestas compensatorias por parte de los sistemas antioxidantes⁹, y aunque los mecanismos de su generación no están completamente claros, algunas de sus posibles fuentes incluyen: 1) procesos de isquemia-reperfusión; 2) oxidación de hemoglobina y mioglobina; 3) formación programada por las células del sistema inmune y 4) formación durante el metabolismo oxidativo. Estos mecanismos pueden actuar de forma sinérgica y también es probable que algunos de ellos contribuyan en magnitud diferente según el tipo de ejercicio realizado y su intensidad¹⁰.

Procesos de isquemia-reperfusión. El ejercicio induce hipoxia transitoria en varios órganos, e incluso isquemia. A través de la medición de la saturación de la hemoglobina por espectroscopia por resonancia nuclear magnética, se ha podido determinar que el ejercicio físico realizado en condiciones de normoxia ambiental disminuye la pO₂ muscular desde un valor de 34 mmHg en reposo hasta 2-5 mmHg a intensidades de 60% a 100% de la carga máxima¹¹, y cuando se realiza en condiciones de hipoxia ambiental, el ejercicio resulta en hipoxia muscular aún más intensa¹². Las condiciones isquémicas generan la conversión de la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, probablemente mediante un trastorno en la homeostasis del calcio y la activación de proteasas dependientes del calcio que degradan la porción terminal de la deshidrogenasa. Esta última cataliza la conversión de hipoxantina en xantina generando anión superóxido como producto secundario. Es sabido que la reoxigenación de los tejidos hipóxicos después del ejercicio, aumenta la actividad¹³ y la expresión¹⁴ de xantina oxidasa, y que el tratamiento con alopurinol protege contra la acumulación de superóxido después del ejercicio intenso en humanos¹⁵.

Formación por las células del sistema inmune. Se ha informado que el ejercicio físico modifica tanto el número como la función de los glóbulos blancos. El ejercicio físico aumenta la liberación y movilización de neutrófilos¹⁸, teniendo estas células una mayor capacidad de producción de anión superóxido y de peróxido de hidrógeno, así como mayor actividad fagocítica¹⁹.

Formación durante el metabolismo oxidativo: La «paradoja del oxígeno». Durante muchos años se creyó que el aumento en el flujo de oxígeno mitocondrial para suplir las demandas de ATP durante el ejercicio era suficiente para explicar la producción excesiva de RLO a nivel mitocondrial²⁰. Sin embargo, actualmente se sabe que la hipoxia muscular que se desarrolla durante el trabajo físico^11,12 también puede resultar en la producción de RLO, aunque en pequeñas cantidades²¹. A continuación se profundizará un poco más en esta aparente paradoja. Guzy et al.²² informaron que la mitocondria puede actuar como sensor de oxígeno y que en respuesta a la hipoxia produce de manera controlada anión superóxido en el complejo III de la cadena de transporte de electrones (espacio intermembranal mitocondrial), el cual se libera hacia el citosol donde estabiliza el factor inducible por la hipoxia (HIF-1α), de manera que puede mediar indirectamente a través de este último las respuestas adaptativas a la hipoxia²².

Los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1 y HIF-2) son los mediadores de muchas de las respuestas a la hipoxia, incluyendo la activación transcripcional de los genes de eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, enzimas glicolíticas, transferrina y mioglobina, entre otros²³. El HIF-1α se transcribe y traduce constitutivamente. Sin embargo, en condiciones de normoxia e hiperoxia es degradado luego de su hidroxilación por un grupo de hidroxilasas de prolina. La actividad de este grupo de enzimas es máxima a FiO₂ 45%)²⁴, lo que facilita su reconocimiento por el sistema de ubiquitina-proteasoma²⁵. La hidroxilación y la degradación del HIF-1α se inhiben en condiciones de hipoxia por la generación de RLO²², y aunque también se generan cantidades adicionales de RLO durante la hiperoxia, se cree que éstas no son suficientes para inhibir las hidroxilasas de prolina cuando ellas se encuentran a un nivel cercano a su actividad máxima (FiO2 45%)²⁶. Esto explica por qué sólo la hipoxia (y no la hiperoxia) resulta en la estabilización del HIF-1α.

Teniendo en cuenta lo anterior, se puede replantear la teoría de la producción mitocondrial de RLO durante el ejercicio. Ya no se trataría de una simple acción de masas en donde el aumento en la actividad en la cadena de transporte de electrones conduciría a una elevación en la producción de RLO, sino que puede tratarse también de una producción «controlada» de RLO, en la cual la mitocondria actuando como sensor de oxígeno sería capaz de detectar la disminución en la pO₂ muscular (mitocondrial) que ocurre durante el ejercicio¹², en respuesta a la cual produciría y liberaría más anión superóxido²² hacia el citosol, generando respuestas adaptativas a la hipoxia inducida por el ejercicio a través de la estabilización del HIF-1α. A este respecto, en humanos una carga aguda de ejercicio aumenta las concentraciones tanto de la proteína HIF-1α, como del mRNA de la EPO y el VEFG en la célula muscular²⁷. Vale la pena enfatizar en que la producción «adaptativa y controlada» de ión superóxido durante la hipoxia inducida por el ejercicio sería ventajosa dentro de cierto rango de concentraciones, más allá del cual no se observarían las respuestas adaptativas benéficas mediadas por el HIF-1α, y predominarían en cambio, los efectos indeseados sobre los diferentes componentes celulares (estrés oxidativo)²¹.

ESTRÉS OXIDATIVO Y DESEMPEÑO FÍSICO

La generación de RLO inducida por el ejercicio y la adaptación consiguiente en los sistemas de defensa antioxidantes es similar a otras respuestas fisiológicas al ejercicio en las que una sobre carga altera la homeostasis y genera cambios reparativos y adaptativos que facultan al organismo para suplir esta sobre carga. Durante mucho tiempo se consideró que los RLO inducidos por el ejercicio eran deletéreos y se debían evitar.

A nivel celular, el daño oxidativo de los componentes celulares puede afectar las propiedades fisiológicas básicas de la fibra muscular: la excitabilidad causada por el daño de la bomba Na/K ATPasa sarcolemal²⁸, que afecta la capacidad para desarrollar potenciales de acción, el acoplamiento excitación-contracción²⁹ y la contractilidad²⁹, por el daño de la bomba calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico. Además, las proteínas contráctiles y las enzimas del metabolismo energético también son susceptibles de daño oxidativo³⁰.

De otro lado, la evidencia del efecto de los RLO sobre el desempeño mismo, proviene en su mayoría de experimentos in situ en modelos animales usando fibras musculares aisladas tratadas con sustancias oxidantes, los cuales han mostrado una alteración de la contractilidad, disminución de la fuerza máxima y aumento de la fatigabilidad, fenómenos que son revertidos por la adición de sustancias antioxidantes o reductoras. Sin embargo, algunos de estos experimentos^31,32 pusieron en evidencia que es necesario un nivel basal de sustancias oxidantes para un óptimo funcionamiento de la maquinaria contráctil, hecho que sirvió de fundamento para desarrollar una nueva teoría del papel de los RLO en el ejercicio^31,32 según la cual es necesario un cierto nivel de RLO para que la contractilidad muscular sea óptima. En condiciones basales los músculos en reposo tienen una tasa muy baja de producción de RLO, por lo cual el balance rédox se encuentra en un estado relativamente «reducido», y esto atenúa la contractilidad del músculo. De otro lado, la actividad muscular intensa aumenta la producción de RLO y mueve el balance rédox a un estado «oxidado», lo cual también disminuye la fuerza. En un punto intermedio entre estos extremos, hay un estado rédox que optimiza la producción de fuerza en el músculo esquelético, por medio de la sensibilización miofibrilar al calcio (Gráfica 2)³³.

SUPLEMENTACIÓN ANTIOXIDANTE Y DESEMPEÑO FíSICO

De hecho, varios datos experimentales demuestran que la suplementación antioxidante a largo término afecta negativamente la adaptación muscular al ejercicio^36-39. La suplementación oral con vitamina C mitiga el incremento adaptativo en la actividad de superóxido dismutasa, catalasa y en el contenido de proteínas de choque térmico que se observa en respuesta al ejercicio en sujetos humanos no suplementados³⁶. Otro estudio³⁷ de suplementación con vitamina C durante un ciclo de 8 semanas, mostró que el grupo de sujetos suplementados no tuvo la mejoría esperada de la capacidad aeróbica, y además presentó disminución de algunos factores de transcripción (coactivador del receptor activado por el proliferador del peroxisoma-1, el factor respiratorio nuclear-1 y el factor de transcripción mitocondrial-A), en comparación con los sujetos controles sin suplementación³⁷. De otro lado, el ejercicio causó activación de MAP kinasas y del factor nuclear Kappa betha, tanto en humanos como en animales, pero estos cambios fueron abolidos por la disminución en la producción de RLO que se produjo tras la administración de alopurinol^38,39. Con base en estos hallazgos y los de otros estudios, antes de la publicación de este artículo Jackson ha advertido sobre la necesidad de tener precaución en deportistas con el uso de suplementación antioxidante en altas dosis, por cuanto parecen interferir con el proceso mismo de adaptación al ejercicio⁴⁰.

Según las teorías del estado rédox óptimo para la contractilidad muscular y de la homeostasis rédox (Gráfica 1), se podría pensar que la suplementación antioxidante aguda, en contraste con la de largo término sí podría llegar a tener un efecto benéfico sobre el desempeño físico mitigando los efectos adversos de cantidades excesivas de RLO por un lado y simultáneamente, mediante un rápido corrimiento hacia la izquierda en la curva de radicales libres vs contractilidad, llevar el estado rédox de la célula al nivel óptimo para el desempeño físico (Gráfica 2). Estos cambios benéficos potenciales no serían esperables con la suplementación antioxidante a largo plazo, porque con el paso del tiempo, el estado rédox de la célula podría retornar a su nivel homeostático inicial, en el cual la capacidad contráctil no es la óptima. Es tal vez por este motivo que los estudios de suplementación a largo término en humanos no han podido mostrar una clara mejoría en el desempeño^41-43.

A favor de esta posibilidad, están los resultados de estudios de suplementación antioxidante aguda con N-acetilcisteína (NAC)^44,45, la cual tras ser administrada intravenosamente a humanos, tanto entrenados como no entrenados, quienes se ejercitaron en un cicloergómetro hasta la fatiga, resultó en disminución de la fatigabilidad muscular (aumento en el tiempo transcurrido hasta la fatiga)^44,45. El mecanismo de acción es al parecer la protección de la actividad de la Na/K ATPasa de la célula muscular⁴⁵. En estos estudios no se hicieron determinaciones de actividad de enzimas antioxidantes ni de concentraciones de factores de transcripción. Como los efectos benéficos del medicamento fueron mayores en los sujetos entrenados que en los no entrenados, es necesario estudiar concienzudamente la contribución del grado de entrenamiento sobre el efecto observado⁴⁵. No obstante, a pesar del factor de confusión que constituye el efecto del entrenamiento, es pertinente formularse la siguiente pregunta: ¿cuál es el efecto que la NAC tiene sobre otros marcadores de la adaptación muscular al ejercicio, como por ejemplo, la actividad de algunas enzimas antioxidantes o las concentraciones de algunos factores de transcripción, incluyendo el HIF-1α. En la actualidad no existen datos experimentales que permitan responder esta pregunta, por lo cual se analizarán los resultados provenientes de un estudio que evalúa el efecto de la NAC sobre la adaptación a la hipoxia ambiental simulada.

Se trata de un estudio de suplementación a largo plazo, realizado en seres humanos, voluntarios sanos, no entrenados, quienes se sometieron a hipoxia normobárica (FiO₂ 12%)⁴⁶. Los sujetos se evaluaron primero en condiciones de normoxia y luego asignados aleatoriamente a un grupo placebo o a un grupo al cual se le administró NAC 200 mg/día vía oral durante 5 días, al cabo de los cuales se examinaron la cantidad de tioles (sulfidrilos) plasmáticos y la concentración de EPO⁴⁶. Ambos parámetros se encontraron significativamente más elevados en los sujetos suplementados que en los controles sin suplementación, mientras que en este último grupo fue más elevada la concentración de peróxidos. Dicho en otros términos, el grupo suplementado mostró un estado rédox reducido y el grupo control un estado rédox oxidado. Luego, todos los sujetos se sometieron a hipoxia normobárica (FiO₂ 12%) por espacio de 6 horas, y se encontró que en el grupo suplementado las concentraciones de peróxidos eran menores y las de EPO mayores con respecto a los controles⁴⁶, es decir, que se mantuvo un estado rédox relativamente más reducido en el grupo suplementado. Estos resultados sugieren que la concentración plasmática de tioles (y por tanto el estado rédox) puede modular la función de los sensores de oxígeno implicados en la respuesta a la hipoxia. La NAC, por su parte aumenta directamente la concentración de tioles (por su misma estructura química) y por tanto parece modular la respuesta de EPO, mientras que de forma simultánea mitiga el estrés oxidativo (medido como concentración de peróxidos). Aunque no se hayan realizado mediciones directas, es esperable que el aumento en la secreción de EPO haya sido mediado por un incremento del HIF-1α, es decir que es factible que la NAC directamente o a través de los tioles plasmáticos estabilicen el HIF-1α, por ejemplo por interferencia en la hidroxilación de sus residuos de prolina⁴⁶.

En resumen, parece existir un efecto benéfico potencial de la suplementación aguda con NAC sobre el desempeño deportivo que se sabe involucra la protección de la actividad de la bomba Na/K ATPasa muscular; sin embargo, la evidencia disponible sugiere que también podría involucrar la adaptación a la hipoxia. A la luz del conocimiento actual sobre el papel de los radicales libres en el ejercicio, su efecto estaría mediado por una acción directa sobre la estabilización del HIF-1α, es decir que imitaría los efectos fisiológicos benéficos de los radicales libres en la adaptación al ejercicio, pero mitigando simultáneamente el estrés oxidativo, esto es, conseguiría una especie de efecto de cortocircuito. Esta especulación suena estimulante, por lo que es necesario estudiar el efecto de la NAC en la respuesta adaptativa a la hipoxia inducida por el ejercicio, en particular la respuesta eritropoyética (HIF-1α, concentraciones de EPO, peróxidos), teniendo la precaución de controlar el posible efecto del entrenamiento, e incluyendo un grupo experimental adicional que reciba suplementación (también aguda) con otras sustancias antioxidantes. Este tipo de diseño permitirá además determinar si otra sustancia antioxidante (por ejemplo, un antioxidante fisiológico, y por tanto menos tóxico) puede tener efectos similares.

CONCLUSIONES

Tradicionalmente los RLO han recibido gran atención para quienes estudian la fisiología del esfuerzo físico porque se les ha considerado deletéreos. Sin embargo, en la actualidad se sabe que pueden ser producidos de manera controlada en respuesta a la hipoxia y activar genes inducibles por la hipoxia mediante la estabilización del HIF-1α. Teniendo en cuenta que el ejercicio físico desde moderado a intenso, ya sea isotónico o isométrico, realizado en condiciones de normoxia o hipoxia ambiental, disminuye significativamente la pO₂ intracelular muscular, se ha planteado que los RLO pueden en realidad estar mediando las respuestas adaptativas al ejercicio. Asimismo, se sabe que los RLO pueden modificar la capacidad contráctil del músculo, y que de hecho existe un nivel óptimo de RLO donde la capacidad contráctil es máxima. Por encima o por debajo de dicho nivel la contractilidad se encuentra disminuida.

Lo anterior ayuda a explicar por qué la suplementación antioxidante no mejora el desempeño, porque en realidad estaría interfiriendo con la respuesta fisiológica al ejercicio y porque es difícil que lleve la concentración de RLO justo al nivel óptimo para la contractilidad. No obstante, un conocido medicamento antioxidante, la NAC, sí parece tener efectos favorables sobre el desempeño: disminuye la fatigabilidad muscular cuando es administrado por vía endovenosa. El mecanismo de su acción es la protección de la actividad de la bomba Na/K ATPasa muscular, pero más allá de esto, es posible inferir que sea capaz de promover la estabilización del HIF-1α, y simultáneamente mitigar el estrés oxidativo; dicho en otras palabras imitar los efectos fisiológicos de los RLO, pero sin producir sus efectos indeseados. Por tanto, es necesario estudiar detalladamente los efectos de la NAC sobre el HIF-1α, sobre los genes que él activa y que son importantes en la adaptación al ejercicio, y sobre los marcadores de estrés oxidativo. También es necesario determinar si alguna otra sustancia antioxidante (preferiblemente fisiológica, en lugar de un fármaco como la NAC) puede ejercer este efecto benéfico con miras a diseñar una estrategia de suplementación antioxidante ergogénica efectiva y poco tóxica.

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