Artículo de Revisión
Manejo farmacológico del dolor neuropático
Pharmacological Management of Neuropathic Pain
Sandra Flórez MD*, Marta León MD**, Marcela Torres MSc.***, Felipe Reyes****, Juan Camilo Serpa****, Ana María Ríos****
* Anestesiólogo. Especialista en Dolor y Cuidado Paliativo. Grupo de Dolor y Cuidado Paliativo. Profesor Asistente, Universidad de la Sabana.
** Anestesiólogo. Especialista en Dolor y Cuidado Paliativo. Grupo de Dolor y Cuidado Paliativo. Profesor Asociado, Universidad de la Sabana.
*** Epidemióloga. Grupo de Dolor y Cuidado Paliativo, Universidad de la Sabana. ]]>
Recibido: julio 21 / 2009. Aceptado: diciembre 11 / 2009
RESUMEN
El dolor neuropático es una patología cuya prevalencia requiere proponer guías de manejo. Su severidad y, en algunos casos, dificultad para el tratamiento deterioran la calidad de vida. La prevalencia reportada en Europa es del 5%, y en dolor crónico post-operatorio varía entre 5 y 85% dependiendo del tipo de cirugía. El objetivo del presente artículo es revisar las alternativas farmacológicas para el manejo de dolor neuropático de acuerdo con su fundamento fisiopatológico, y presentar sugerencias para el manejo con medicamentos disponibles en Colombia, incluidos y no incluidos en el Plan Obligatorio de Salud.
Palabras clave: dolor, umbral del dolor, neuralgia, causalgia, terapéutica. (Fuente: DeCS, BIREME)
Summary
The prevalence of neuropathic pain requires proposals for management guidelines. In some cases, the degree of severity and the difficulty of treating this disorder has resulted in poor quality of life. In Europe, reported prevalence is 5%, and chronic postoperative pain ranges between 5% and 85%, depending on the type of surgery. The purpose of this paper is to review the pharmacological options for treating neuropathic pain depending on the pathophysiology, and suggest therapeutical approaches with medications available in Colombia, included or not in the Mandatory Health Plan.
Key words: Pain, pain threshold, neuralgia, causalgia, therapeutics (Source: MeSH, NLM)
1. ALCANCES Y OBJETIVOS
Los objetivos de la presente revisión son describir aspectos generales de dolor neuropático y los fundamentos fisiopatológicos que sustenten el uso de fármacos en esta entidad dolorosa, a la vez que establecer un plan de manejo sugerido para el manejo en pacientes con dolor neuropático con medicamentos disponibles en Colombia. Se pretende poner a disposición alternativas que permitan disminuir los efectos secundarios mediante el uso de polifarmacia racional y optimizar el control del dolor.
]]> La revisión está orientada a médicos de atención primaria, aunque puede ser utilizada en todos los niveles de atención. Se excluyeron patologías dolorosas neuropáticas como el dolor trigeminal, el dolor radicular y el dolor neuropático en niños. Se describen los medicamentos y la dosificación recomendada, las combinaciones pertinentes de los mismos y consideraciones especiales por comorbilidades.2. METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda inicial de guías de práctica clínica (GPC) en bases de datos electrónicas (Pubmed, Tripdatabase, Lilacs) y en agencias especializadas desarrolladoras de GPC (Instituto Nacional de Excelencia Clínica-NICE, la Red Escocesa de Desarrollo de Guías de Práctica Clínica-SIGN, el Grupo de Desarrollo de GPC de Nueva Zelanda, la Asociación Médica Canadiense InfoBase, y la National Guideline Clearinghouse) publicadas desde el año 2000. Luego de esta primera búsqueda se llevó a cabo una búsqueda de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos en las bases electrónicas reportadas y en la librería Cochrane, para el manejo de dolor neuropático y con los fármacos que recomendaran las guías encontradas. Los estudios identificados fueron seleccionados y evaluados sobre la base de los criterios de calidad determinados para cada tipo de estudio. Los criterios de inclusión comprenden: GPC, revisiones sistemáticas, meta-análisis y estudios aleatorizados controlados comparados con placebo para el tratamiento del dolor neuropático. Sólo se incluyeron estudios con administración por vía oral, intravenosa o tópica en adultos. Los criterios de exclusión comprenden: tratamiento del dolor neuropático en niños, dolor radicular y tratamiento de neuralgia trigeminal. A partir de los estudios seleccionados y que aprobaron los criterios de calidad, se extrajo la información con relación a la descripción de medicamentos, la dosificación recomendada, las combinaciones pertinentes de los mismos, consideraciones especiales por comorbilidades y recomendaciones generales de tratamiento. Adicionalmente, se realizó una búsqueda para identificar los medicamentos incluidos en el Plan Obligatorio de Salud colombiano en la actualidad.
3. DEFINICIÓN Y MAGNITUD DEL PROBLEMA
Una de las últimas reuniones de expertos ha definido el dolor neuropático como aquel que se genera como consecuencia de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial (1). El pobre control del dolor neuropático afecta al paciente en todos los aspectos de su vida, incluyendo el estado de ánimo, su rendimiento laboralacadémico y sus actividades cotidianas (2-4).
El dolor neuropático es un problema común en la práctica médica. La prevalencia reportada en Europa está alrededor del 5% (5). En México se ha estimado que la neuropatía diabética dolorosa afecta a entre 800000 y 1920000 por año, y la neuralgia postherpética a unos 14550-29100 personas por año, de una población para el momento del estudio de 97 millones (6).
Respecto al dolor crónico posoperatorio, que puede tener un componente neuropático, las cifras varían, de acuerdo con la definición propuesta y el tipo de cirugía, entre 5 y 85%, con cirugías como mastectomía, cesárea, amputación, cirugía cardiaca, herniorrafia, colecistectomía y toracotomía (7).
Existen varias propuestas para clasificar el dolor neuropático. A pesar de que se ha intentado realizar clasificaciones de dolor neuropático que incluyan mecanismos moleculares que lo expliquen, aún no son aplicables en la práctica (8). A continuación se describe una que lo clasifica de acuerdo con el sitio de la lesión o disfunción (ver tabla 1).
4. DIAGNÓSTICO
]]> El diagnóstico de dolor neuropático es eminentemente clínico. El dolor es en esencia un fenómeno subjetivo descrito por el paciente con síntomas positivos y negativos específicos y expresado con una intensidad determinada. Por esta razón, evaluar los descriptores verbales de las características del dolor constituye la base para distinguir el dolor neuropático de otros tipos de dolor (10,11).Un interrogatorio profundo revelará la presencia de adormecimiento, hormigueo o sensaciones como quemadura o disparo. En pacientes con dolor central, el descriptor será “adolorido”; en neuralgias el patrón doloroso referido será intermitente con un desencadenante como el frío, el calor o el movimiento. Existen diferentes patrones de distribución como en el dolor neuropático ocasionado por una radiculopatía. En el herpes zoster o la neuropatía diabética sensitiva, por ejemplo, existirá un patrón anatómico definido (12).
El examen físico puede ser completamente normal, y esto no excluye la presencia de dolor neuropático. Cuando se encuentran alteraciones pueden haber signos negativos (hipoestesia, palhipoestesia, hipoalgesia, termohipoestesia), signos positivos espontáneos (parestesia, dolor paroxístico, dolor superficial), o evocados (alodinia, sumación temporal, hiperalgesia) (9).
Existen cuestionarios que orientan el diagnóstico de dolor neuropático, como el DN4 o el LANSS (13-15). También está disponible una graduación para probabilidad de dolor neuropático (ver tabla 2). Estos instrumentos son recomendados para su uso con la intención de unificar el lenguaje en las historias clínicas, facilitar el seguimiento de los pacientes, y a la hora de hacer investigación clínica en dolor neuropático.
Una vez determinado el diagnóstico de dolor neuropático se deben descartar causas mediante de algunos paraclínicos, cuya indicación debe individualizarse según cada caso (glucosa, TSH, anticuerpos asociados a neoplasia, enfermedad celíaca o virus de inmunodeficiencia humana, o patologías reumáticas asociadas a dolor neuropático). Dichos paraclínicos son importantes en la medida en que modificando la causa tratable, la intensidad dolorosa podría disminuir. En las neuropatías sensitivas suelen no encontrarse anormalidades en las pruebas electrodiagnósticas convencionales (16,17). Las pruebas sensoriales autonómicas y sensitivas requieren equipos específicos para tal fin, costosos y con protocolos estandarizados (18); todo puede hacer que no sean utilizadas de manera rutinaria en nuestro medio.
5. Fisiopatología
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis del dolor neuropático, y que se explicarán a continuación, son:
- Sensibilización periférica, con aumento de la actividad y descargas ectópicas en el nociceptor aferente primario.
- Sensibilización central, con cambios medulares y cerebrales.
]]> - Pérdida de los controles inhibitorios.A nivel periférico, los cambios asociados involucran la activación de nociceptores mediada por varias sustancias, dentro de las que se encuentran la bradikinina, la sustancia P, el glutamato, los prostaglandinas, el ATP, los hidrogeniones y las nociceptinas, al igual que otras sustancias proinflamatorias. El daño al nervio periférico induce la expresión de canales de sodio y algunos receptores como el receptor vaniloide en fibras A mielinizadas del ganglio de la raíz dorsal. Dicha expresión de canales de sodio es además de una variedad diferente a la que se produce en condiciones normales (19). Otros cambios encontrados son la regulación hacia la baja de receptores opioides, el aumento en la expresión de canales de calcio (20, 21) y la formación de nuevas redes simpáticas. Todos estos cambios aumentan la transmisión sináptica en el ganglio de la raíz dorsal (22, 23).
La lesión nerviosa estimula la hipertrofia y la activación de células gliales, expresando receptores purinérgicos, que a su vez se activan por ATP extracelular proveniente de fuentes extracelulares de ATP (neuronas lesionadas), produciendo persistencia de citokinas pronociceptivas (24).
Una vez el influjo nociceptivo se mantiene, empiezan a alterarse las funciones de fosforilación de canales iónicos en el asta dorsal, y cambia la transcripción de estas neuronas. Eventualmente, las interneuronas inhibitorias pierden función al regularse a la baja receptores GABA (25,26).
Dentro de los mecanismos descritos generadores de alodinia, se invoca la aparición de proyecciones axonales anormales de fibras nociceptivas que hacen sinapsis en las láminas de Rexel con fibras Aβ (19).
6. Tratamiento
6.1. Medicamentos por líneas
De acuerdo con la eficacia demostrada en ensayos clínicos (2,27), se han clasificado los medicamentos por líneas, de la siguiente manera:
- Primera línea: antidepresivos tricíclicos, ligandos de canales de calcio, inhibidores selectivos de captación de serotonina y noradrenalina, y lidocaína tópica.
- Segunda línea: opioides y tramadol. Estos medicamentos pueden ser de primera línea en algunas circunstancias.
]]> - Tercera línea: antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas NMDA, capsaicina tópica, canabinoides. A continuación se describen los principales medicamentos de cada grupo.Antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos modulan el dolor a través del bloqueo de canales de calcio y sodio, la inhibición de la recaptación de monoaminas y el bloqueo del receptor NMDA (28,29).
Existe evidencia de la eficacia de la amitriptilina en diversos síndromes de dolor neuropático. En estudios comparando con placebo se ha descrito un número necesario de tratar (NNT) de 3,6 (IC 95%: 3-4.5), en dosis de hasta 150 mg/día, con un riesgo relativo (RR) de 2.,1 (IC 95%: 1,8- 2,5) (30).
De los antidepresivos tricíclicos se recomienda el uso de las aminas secundarias, no disponibles en nuestro medio (nortriptilina, desipramina), por su menor probabilidad de efectos secundarios (2). Aquellos antidepresivos con mayor inhibición de noradrenalina presentan mejor efecto antineuropático (21).
La principal limitación para el uso de antidepresivos tricíclicos está relacionada con su perfil de efectos secundarios, dado que poseen efectos antihistamínicos (somnolencia, aumento de peso), anticolinérgicos (xerostomía, disfunción sexual, retención urinaria, aumento de la presión intraocular, estreñimiento), antiadrenérgicos (hipotensión ortostática) y toxicidad cardiaca (aumento de ectopias ventriculares). En pacientes ancianos pueden causar o exacerbar disfunciones cognitivas y de la marcha (22).
Amitriptilina. Debe iniciarse a dosis bajas, como 12,5 mg hacia el final de la tarde, y ascender de manera lenta (cada tres a siete días) en la medida en que los efectos secundarios lo permitan. Están reportadas dosis de hasta 300 mg/día. Con dosis mayores a 100-150 mg/día, sin tener efectos secundarios o alivio de dolor, se recomienda tomar niveles plasmáticos y mantenerlos por debajo de 100 ng/ml (2,22).
Para definir si la terapia instaurada tiene éxito, se deben seguir las siguientes recomendaciones: El paciente debe estar entre cuatro y ocho semanas después del inicio del tratamiento, habiendo tenido al menos dos semanas la dosis máxima tolerada.
Para comprobar la eficacia debe haber un 30% de reducción de intensidad dolorosa reportada (31,32).
Duloxetina y venlafaxina. De los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y noradrenalina, existe evidencia que soportan el uso en dolor neuropático para venlafaxina y duloxetina. Para duloxetina, un meta-análisis indirecto comparando su eficacia frente a pregabalina y gabapentin en el tratamiento de neuropatía diabética dolorosa, mostró eficacia y tolerabilidad similares (33). La recomendación es iniciar a dosis de 30 mg, hasta llegar a 120 mg/día (con intervalos de administración de cada 12 horas).
La venlafaxina, a dosis mayores de 150 mg/día ha mostrado eficacia en el manejo de dolor (34) con NNT de 3,1 (IC 95%: 2,2-5,1) y RR 2,2 (IC 95%: 1,5-3,1), en relación con placebo (30). Ello puede explicarse por su mayor potencial inhibidor de noradrenalina a dosis altas. Se recomienda iniciar con dosis de 37,5 mg en la mañana, y llegar hasta 225 mg al día, ascendiendo lentamente. En caso de tener que disminuir, debe descenderse lentamente para evitar efectos de rebote.
]]> Ligandos del canal de calcio. Sus principales representantes son gabapentin y pregabalina; su mecanismo de acción se basa en su unión a la subunidad α2-δ de los canales de calcio voltaje dependientes, disminuyendo la liberación de glutamato, norepinefrina y sustancia P (35).El gabapentin ha mostrado eficacia en neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor neuropático relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, dolor neuropático posterior a trauma raquimedular y otras condiciones neuropáticas (36).
Se recomienda iniciar con dosis de 300 mg al día e incrementar hasta llegar al rango efectivo reportado (de 1800 a 3600 mg/día, con intervalos de cada ocho horas). Los efectos secundarios reportados son ataxia, náusea, fatiga, mareo, somnolencia y edema periférico. Para poder definir un ensayo terapéutico exitoso, el tiempo de espera para el alivio del dolor puede ser tan largo como dos meses con la dosis máxima tolerada por el paciente, por al menos dos semanas. La pregabalina tiene un mecanismo de acción similar, con la diferencia de que por su farmacocinética lineal, el ensayo terapéutico puede ser de cuatro semanas. La dosis inicial recomendada es 75 mg, hasta una dosis máxima de 600 mg/día, con intervalos de cada 12 horas.
Lidocaína tópica. El bloqueo de canales de sodio en el sitio de la generación de impulsos ectópicos o distal a éste puede ser efectivo en dolor neuropático (37). La recomendación es usarlo en dolor neuropático periférico, solo o como parte de una estrategia multimodal (38). Con parches al 5%, y una absorción sistémica de 40 a 60 veces inferior a la concentración plasmática tóxica, se recomienda usar a lo sumo tres parches por períodos de 12 horas (39). Los efectos secundarios son mínimos, habiendo sido descritas muy ocasionales reacciones locales.
Anticonvulsivantes. Una revisión sistemática de anticonvulsivantes en dolor neuropático mostró que en dolores diferentes de la neuralgia trigeminal, no son recomendados antes de utilizar otras opciones (40).
En neuralgia postherpética, la evidencia para el uso de carbamazepina es limitada (41).Con carbamazepina, se recomienda iniciar con dosis de 100 mg cada ocho horas- hasta llegar a 1200 mg día. Debe hacerse seguimiento trimestral con hemograma y transaminasas por riesgo de agranulocitosis (42) y compromiso hepático con el uso prolongado.
Lamotrigina. El uso de lamotrigina no ha mostrado eficacia en dolor neuropático como para ser parte de un manejo rutinario. Adicionalmente, por la posibilidad de reacciones cutáneas serias (Steven Johnson), no debe ser usado a menos que haya historia de fracaso con medicamentos que han mostrado mayor eficacia (43).
Acido valproico. Su mecanismo predominante de acción es el incremento de los niveles de GABA y la potenciación de las respuestas mediadas por GABA (44).
Existen reportes de utilidad (45), pero también de no respuesta (46). Puede ser usado en pacientes en quienes los medicamentos de primera y de segunda línea no hayan mostrado eficacia analgésica.
Opioides. Un meta-análisis comparando tramadol con placebo mostró reducción significativa de dolor (NNT de 3,8, IC 95%: 2,8-6,3), de 4), con efectos secundarios como náusea, estreñimiento, sedación y xerostomía (NNH de 8,3, IC 95%: 5,6-17) (47). Nuestro sistema de salud no incluye las presentaciones de liberación controlada, y esta presentación presenta un perfil menor de efectos secundarios.
]]> Un meta-análisis que incluyó metadona, morfina, oxicodona y levorfanol, mostró que dosis bajas a moderadas de opioides (10-240 mg de equivalentes orales de morfina) eran tan efectivas en algunos estudios como dosis de 3600 mg día de gabapentin (48).Existen indicaciones para usar los opioides al inicio de tratamiento en dolor neuropático, que incluyen: simultáneo con un medicamento descrito como primera línea mientras aparece actividad analgésica (pregabalina, gabapentin, antidepresivos tricíclicos), en exacerbaciones episódicas severas de dolor neuropático, en dolor neuropático agudo y en dolor neuropático asociado a cáncer (2). Estudios a mediano plazo muestran una eficacia significativa de los opioides contra placebo, que es clínicamente importante (49). Es recomendable iniciar siempre con un opioide de liberación inmediata para titulación y ajuste. En caso de consumo crónico de opioides, las presentaciones de liberación prolongada son preferibles (50). Cuando un paciente deba estar con opioides a largo plazo, es importante que sea tratado por personas con experiencia en la prescripción de opioides, conocimiento de los desórdenes adictivos y con el compromiso a largo plazo de monitorizar las 4 “A”s (analgesia, actividades de la vida diaria, efectos adversos y comportamientos aberrantes) (51).
Ketamina. Es antagonista en receptores NMDA y AMPA, inhibe la recaptación de serotonina y dopamina, y bloquea canales de sodio y calcio (52). Dosis de ketamina tópica al 1%, en combinación con amitriptilina al 2%, no han mostrado superioridad frente a placebo en síndromes de dolor neuropático (53), pero otros investigadores han encontrado disminución de reportes de dolor con ketamina tópica al 2% y amitriptilina al 4% (54). Uno de los autores del presente artículo ha utilizado preparaciones magistrales con estas concentraciones en dos pacientes con vulvodinia, con respuesta satisfactoria.
Para síndrome doloroso regional complejo (55- 57), y dolor neuropático posterior a lesión medular (58), hay estudios que muestran eficacia a corto plazo. La seguridad de su uso a largo plazo no ha sido determinada, y en uso recreativo del fármaco se ha reportado la presencia de cistitis ulcerosa (59).
Las recomendaciones sugeridas para el uso de ketamina son:
- Obtener consentimiento informado explicando efectos secundarios.
- Dosis iniciales de 0,25-0,5 mg/kg intravenoso en 30 minutos con monitoría y evaluación de dolor.
- Si hay respuesta (disminución del 30% EVA inicial), iniciar ketamina oral.
Dosis de 0,5 mg/kg vía oral antes de ir a dormir, incrementando 0,5 mg/kg de acuerdo con respuesta y tolerancia.
En exacerbaciones agudas de dolor neuropático, y ante no respuesta a opioides, infusión continua de 0,14-0.4 mg/kg/hora (52).
]]> Polifarmacia racional. Como se ha visto hasta ahora, los receptores y canales iónicos involucrados en los mecanismos de dolor neuropático son múltiples. Por ello, una opción que presenta ventajas es el uso de una polifarmacia racional en dolor neuropático: mezclas de opioides, neuromoduladores y antidepresivos. Siempre que se realicen mezclas, deben revisarse las interacciones que se puedan presentar, y tener en cuenta las comorbilidades del paciente (60). Los puntos finales de respuesta deben ser intensidad de dolor, niveles de actividad y, cuando sea posible, medidas de calidad de vida relacionadas con salud (61-63). Recientemente se realizó un consenso latinoamericano de expertos para el manejo de dolor neuropático que recomienda el uso de uno o varios fármacos de los descritos en la presente revisión (64). Para todos los fármacos descritos aquí, exceptuando los opioides, debe hacerse un ensayo terapéutico entre cuatro y ocho semanas, con la dosis máxima que el paciente haya tolerado, antes de considerar cambiar a otro medicamento.6.2. Medicamentos incluidos en el Plan Obligatorio de salud en Colombia
Las recomendaciones presentadas en esta revisión pretenden brindar una guía para el manejo de dolor neuropático; sin embargo, es relevante contextualizarlas a su uso en Colombia, teniendo en cuenta los medicamentos incluidos en el Plan Obligatorio de Salud en la actualidad. A través de una revisión de la literatura nacional, reportes y decretos del Ministerio de la Protección Social se presenta un resumen de las dosis de los medicamentos orales disponibles en el país (ver tabla 3).
CONCLUSIONES
El diagnóstico y el tratamiento de dolor neuropático requieren un entendimiento de los aspectos fisiopatológicos involucrados que fundamenten el interrogatorio, el examen físico y una prescripción racional.
Se presentan las alternativas terapéuticas para su manejo con medicamentos disponibles en el país, y su eficacia demostrada en ensayos clínicos, así como sus ventajas y desventajas para guiar el manejo del dolor neuropático.
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