Cáncer gástrico y genes detoxificadores en una población colombiana
Eduardo Castaño-Molina, MD (1), Mario Santacoloma, MD (2), Lázaro Arango, MD (3), Mauricio Camargo, MD (4)
(1) Magíster en Genética Humana. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias para la Salud, Manizales, Colombia.
(2) Médico Cirujano-Gastroenterólogo. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias para la Salud, Manizales, Colombia.
(3) Médico Cirujano-Gastroenterólogo. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias para la Salud, Manizales, Colombia.
(4) Biólogo, Magister Genética y Biología Celular, PhD en Genética y Biología Celular. Universidad de Antioquia, Sede de Investigación Universitaria, Lab-432, (SIU). Medellín, Colombia.
Fecha recibido: 09-03-10 Fecha aceptado: 10-08-10
Resumen
El objetivo fue establecer si hay asociación entre el cáncer gástrico (CG) y los polimorfismos desfavorables de los genes desintoxicadores GSTM1, GSTP1 y GSTT1. A la vez, se exploró si el hábito del tabaquismo, el consumo de alcohol y el nivel socioeconómico también interactúan como factores de riesgo en una población colombiana con alta incidencia de CG.
]]> Participaron 87 pacientes afectados por CG e igual número de controles del mismo grupo poblacional del departamento de Caldas. Todos fueron genotipíficados por medio de PCR para los polimorfismos GSTM1-nulo, GSTP1-val y GSTT1-nulo. Se colectó información acerca del tabaquismo, consumo de alcohol y nivel socioeconómico.Los resultados encontrados sugieren que es factor de riesgo significativo portar el genotipo GSTT1-nulo o el alelo GSTP1-val y pertenecer a los niveles socioeconómicos bajo o medio. También se detectó un interacción significativa entre el tabaquismo, el nivel socioeconómico bajo y el riesgo a CG.
En conclusión, se evidencia interacción significativa entre ambiente-gen, particularmente entre el genotipo GSTT1-nulo, el alelo GSTP1-val, el nivel socioeconómico bajo, el tabaquismo y el riesgo a desarrollar CG en la población de esta región colombiana.
Palabras clave
Polimorfismos, GSTP1, GSTT1, GSTM1, tabaquismo, nivel socioeconómico, cáncer gástrico.
INTRODUCCION
En los últimos 50 años, las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer gástrico (CG) han disminuido significativamente en los países industrializados (1); sin embargo, esta patología es la segunda causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial (2, 3). Las tasas de incidencia, prevalencia y mortalidad de CG son variables en todo el mundo y aún dentro de las diferentes regiones de un mismo país. En Colombia, se registran altas tasas de mortalidad tanto en hombres como en mujeres (3) y predomina en las regiones montañosas (4) en donde se localiza el departamento de Caldas.
La etiología del CG es compleja y evidencias recientes sugieren que las interacciones ambiente-gen confieren susceptibilidad a desarrollar esta patología (2). El CG presenta mayor incidencia en las poblaciones de niveles socioecómicos bajos que habitan en zonas de alto riesgo, en donde confluyen varios factores desfavorables, como poca calidad ambiental, mala calidad del agua, con altos niveles de nitritos y nitratos (5). Además, en estas poblaciones, generalmente se consumen más carbohidratos y menos alimentos protectores, lo que modifica la flora favoreciendo la producción final de nitrosaminas que afectan la mucosa gástrica (6). Al mismo tiempo, se pueden presentar otros factores del estilo de vida que se han asociado con el riesgo a desarrollar CG, como lo son el tabaquismo (7) y el consumo de alcohol (8).
Para contrarrestar los efectos nocivos del ambiente y/o del estilo de vida, las células conjugan espontáneamente compuestos con motivos electrofílicos potencialmente carcinógenos al glutatión reducido (gamma glutamil cisteinil glicina) (GSH), previamente a su excreción corporal; pero dicha conjugación es mucho más eficiente cuando es catalizada por las glutatión transferasas (GSTs), que son un grupo de enzimas codificadas por diversos genes (9), y se encargan de generar compuestos menos tóxicos y más solubles en agua, los cuales son excretados por la orina o en la bilis; y mediante esta acción desintoxican a las células y las protegen de posibles daños al ADN, a las proteínas y a los lípidos.
Existen varias formas de GSTs y de ellas las más importantes en el mecanismo desintoxicador son las solubles o citosólicas (10). Se han encontrado polimorfismos en muchos genes de las GSTs solubles y entre ellos, unos desfavorables que codifican proteínas de las familias mu (M), pi (P) y teta (T), que están involucradas con el riesgo a desarrollar diferentes tipos de cáncer.
]]> Las glutatión S-transferasa M1 (GSTM1) se expresan en hígado, estómago, cerebro y otros tejidos (11). Entre los sustratos de estas enzimas se incluyen los productos del estrés oxídativo y los derivados de la activación de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs) encontrados en el aire, agua, humo del cigarrillo, medicamentos o los alimentos (11). Existen varios polimorfismos del gen que codifica para la GSTM1; uno de ellos es el GSTM1*0 (genotipo nulo) en el que no hay expresión de proteína, debido a una condición homocigota en la que ambos alelos están deleccionados. Los portadores del genotipo GSTM1*0 presentan deficiencias desintoxicadoras y se ha asociado con el riesgo a desarrollar varias neoplasias malignas, entre ellas el CG (12-14).Las glutatión S-transferasas P1 (GSTP1) abundan en tejidos fetales y se expresan en la mayoría de órganos en los adultos (15). Estas enzimas conjugan al glutatión los productos electrofílicos que resultan de las reacciones de la fase I o los generados durante el estrés oxidativo (15). Su deficiencia o inactivación incrementa la vulnerabilidad oxidativa del ADN, que puede conducir a la transformación tumoral. Existen varios polimorfismos del gen GSTP1 que comprometen el exón cinco y seis. Se considera como silvestre a la variante GSTP1*A (Ile105/Ala114); y de las otras variantes polimórficas, a la GSTP1*B (Val105/Ala114) se le ha asociado con el riesgo a desarrollar diferentes tipos de cáncer, incluyendo al CG (16).
Las glutatión S transferasas T1 (GSTT1) se expresan constitutiva y diferencialmente en una amplia variedad de tejidos. Altos niveles se detectan en el tracto gastrointestinal, en el pulmón, riñón, cerebro, músculo esquelético, corazón, bazo y en eritrocitos (17). Estas enzimas conjugan epóxidos al glutatión, como los derivados de los componentes del humo del cigarrillo, del propano o del etileno; y además, conjuga muchos otros metabolitos reactivos, como los derivados de metanos y etanos halogenados (18). Se han identificado varios polimorfismos del gen GSTT1. Los individuos que presentan al menos un alelo funcional se denominan GSTT1 positivos y los que carecen por completo de alguna copia del gen son de genotipo GSTT1*0 (homocigotos nulo), no tienen actividad enzimática detectable, presentan deficiencias desintoxicadoras (19) y debido a esto se han asociado con riesgo a desarrollar diversas patologías neoplásicas, entre ellas el CG (20-24).
Dadas las evidencias planteadas, las combinaciones polimórficas de estos genes desintoxicadores sumados a los factores ambientales desfavorables, son importantes modificadores del riesgo de cáncer. De ahí la importancia de evaluar este grupo poblacional colombiano con alta incidencia de CG, y contrastar la hipótesis de qué casos y controles muestran diferencias significativas entre las frecuencias de los polimorfismos genéticos GSTM1, GSTP1 y GSTT1, y a la vez, probar si hay diferencias entre el hábito del tabaquismo, el consumo de alcohol y el nivel socioeconómico, así como sus posibles interacciones.
MATERIALES Y METODOS
Población de estudio
Se tuvieron en cuenta los casos nuevos de CG que se presentaron durante dos años consecutivos (enero 2001-diciembre 2002) en el principal hospital de referencia oncológica de la región (Hospital de Caldas). De 116 pacientes, 87 cumplieron los siguientes criterios de inclusión:
a. Estar afectados primariamente por una neoplasia gástrica diagnosticada por primera vez, confirmada histopatológicamente, y sin otra neoplasia concomitante.
b. El afectado pertenece a la comunidad "paisa", (padres y abuelos deben ser del mismo grupo poblacional).
c. No tener antecedentes clínicos de enfermedades sistémicas o inflamatorias crónicas, tales como asma, artritis o úlcera gástrica.
]]> Los casos fueron apareados con 87 controles no relacionados, seleccionados aleatoria y progresivamente de los visitantes al mismo centro hospitalario, del mismo género y edad, pertenecientes a la misma comunidad y grupo étnico, sin historia personal ni familiar de cáncer, ni de enfermedades sistémicas o inflamatorias crónicas.Los participantes que reunieron los criterios de inclusión firmaron un consentimiento informado aprobado por el comité de bioética de la Universidad de Antioquia; y a todos se les registraron, mediante un cuestionario estandarizado, los datos personales, variables demográficas e información acerca de la historia clínica, hábitos y estilos de vida en relación al tabaquismo, consumo de alcohol y nivel socioeconómico. La clasificación para el nivel socioeconómico se basó en las seis categorías que aplica para el cobro de servicios públicos la oficina de Planeación Nacional Seccional Manizales. Posteriormente se reagruparon en tres niveles teniendo en cuenta tres zonas muy definidas en la ciudad, así: nivel bajo (estrato 1), nivel medio (estratos 2 y 3), y nivel alto (estratos 4, 5 y 6) (tabla 1).
Tabla 1. Distribución de las variables sociodemográficas en casos de CG y controles.
Genotipificación
A las muestras de sangre total colectadas con EDTA se les extrajo el ADN por el método de "salting out" (25) y se realizó la genotipificación para GSTM1, GSTP1 y GSTT1 de acuerdo a la metodología usada por Salama et al (26), Dusinská et al (27) y el-Zein et al (28), respectivamente.
Análisis estadístico
Para evaluar la bondad de ajuste entre las frecuencias observadas y las esperadas (test de equilibrio de Hardy-Weinberg) se aplicaron pruebas de Chi cuadrado; e igualmente se emplearon estas pruebas para explorar la asociación entre diferentes factores y CG. Se calcularon los OR mediante modelos de regresión logística, paso a paso, y se fueron ajustando e incluyendo en el modelo las variables que resultaron significativas. La asociación se estimó con un intervalo de confianza al 95%. El análisis estadístico se realizó con un nivel de significancia máximo de 0,05, bajo el programa estadístico SPSS versión 13 (Statiscal Package for Social Sciences).
RESULTADOS
Se presentó una mayor frecuencia de CG en el grupo de más de 60 años de edad, en quienes predominó el subtipo intestinal (CGI) (73,6%). El promedio de edad de casos fue de 59,4 años y la incidencia de CG tuvo una relación hombre-mujer de 1,8/1.
]]> Se detectó una asociación significativa entre el hábito de fumar y el riesgo a desarrollar CG (OR = 1,5, IC 95%, 1,15-1,9, p = 0,002), y el riesgo se eleva al incrementar la dosis (OR = 4,0, IC 95%, 1,7-9,2, p = 0,001) (tabla 1). También se encontró una asociación significativa entre los niveles socioeconómicos bajo y medio con el riesgo a CG (tabla 1); pero no se detectó asociación con el consumo de alcohol.No hubo asociación entre el genotipo GSTM1*0 y el riesgo a CG (p = 0,34) (tabla 2). Para GSTP1, dada la baja frecuencia de homocigotos para el alelo mutado (val/val), se consideraron como un solo grupo los individuos que portan el alelo val en estado homocigoto (val/val) o heterocigoto (ile/val). Al calcular el OR ajustado por edad, sexo y tabaquismo, sí se encontró asociación con el riesgo a CG (OR = 1,9) (tabla 2), y se eleva un poco al tener en cuenta el nivel socioeconómico (OR = 2,3). El polimorfismo GSTT1*0 se relaciona significativamente con el riesgo a CG (OR = 2,5) y su valor se incrementa un poco al considerar al mismo tiempo el nivel socieconómico (OR = 2,8) (tabla 2).
También se encontró interacción entre los polimorfismos desfavorables estudiados, el tabaquismo y el nivel socioeconómico (tabla 2). Los tres genotipos desfavorables evidenciaron interación con el consumo de tabaco, con OR que varían desde 3,0 para GSTM1-nulo, hasta 4,9 para GSTT1-nulo (tabla 3).
Tabla 2. Distribución de genotipos y riesgo a CG.
Tabla 3. Genotipos y tabaquismo vs. CG.
DISCUSION
Como en otra población colombiana (29), en este grupo predominó el CG de tipo intestinal, que es propio de zonas de alto riesgo en las cuales hay un marcado efecto ambiental (5, 30). La edad promedio de los casos, encontrada en este estudio (59,4 años) no difiere significativamente del promedio mundial de los afectados por CG, que oscila entre 61 y 70 años (31) ni tampoco de la reportada en otros estudios realizados en diferentes poblaciones colombianas (29, 32, 33). Es común que el cáncer se encuentre con mayor frecuencia en esta edad adulta, porque con el envejecimiento los procesos fisiológicos no son tan eficientes, disminuyen los mecanismos de protección y reparación de la mucosa gástrica (34) y se hacen más notables los efectos nocivos de factores de riesgo ambientales o por estilos de vida desfavorables, que inducen los procesos celulares hacia el desarrollo y progresión de un cáncer (35).
Entre los afectados por CG se encontró un predominio de la población masculina, con una proporción de 1,8:1; tendencia también encontrada en el estudio realizado por Adrada et al (29). Esta tendencia se podría explicar, en parte, por el hecho de que los hombres están más expuestos a factores ambientales nocivos, bien sea ocupacionales o por estilos de vida desfavorables (tabaquismo, el consumo de alcohol y la dieta, entre otros); y poseen mayor masa corporal hepática que las mujeres (36).
]]> Se encontró asociación entre el nivel socioeconómico bajo y medio con el riesgo a desarrollar CG, p = 0,000 (tabla 1). Al comparar los niveles medio y alto, en este último hay un efecto protector con respecto al riesgo de CG, p = 0,006 (OR = 0,14, IC 95%: 0,03-0,06); es muy posible que en el nivel alto existan factores ambientales y/o estilos de vida protectores. Lo contrario pasaría en el nivel socioeconómico bajo y medio, en donde hay mayor incidencia de CG, especialmente del tipo intestinal (CGI). En este grupo poblacional se presentan estilos de vida más desfavorables; es muy común que cocinen con carbón o leña, fumen y consuman alcohol; habitan en áreas de poca calidad ambiental, están expuestos a basuras, toxinas, contaminantes, polución en el aire, mala calidad de agua, ruido, hacinamiento, baja calidad de la vivienda, pocas facilidades de educación, ambientes inadecuados de trabajo y condiciones insalubres del vecindario. Además, los bajos ingresos económicos de esta población les impiden acceder fácilmente a una alimentación más sana y acudir oportunamente a los servicios de salud. Todo ello genera un ambiente desfavorable para la salud, y es posible que la acumulación de exposición a múltiples y subóptimas condiciones físicas, más que una exposición ambiental puntual, pueda explicar parcialmente el efecto del nivel socioeconómico sobre el gradiente de salud (37).En otro trabajo no se encontró asociación entre el hábito de fumar y el riesgo a CG (33); pero en esta población se encontró asociación significativa entre este hábito y el riesgo a CG (OR=1,5), y en los consumidores excesivos el riesgo se incrementa (OR = 4,0) (tabla 1), muy probablemente debido a la mayor presencia de genotóxicos (38). El riesgo global de CG entre los fumadores es del orden de 1,5-1,6 (39, 40) comparado con no fumadores. Se estima que el número anual de casos de CG atribuibles al humo del cigarrillo en todo el mundo es de 80.000 (11%), cifra mayor a la estimada para otros cánceres asociados al tabaquismo, como son el pancreático y el renal (39). Se sabe que el humo del cigarrillo contiene más de 4.700 constituyentes químicos de los cuales al menos 60 son carcinógenos, y se tienen indicios de que algunos de ellos están involucrados en la carcinogénesis gástrica humana, tales como el benzo[α]pireno, aminas aromαticas, nitrosaminas, como la 4-(metilnitrosamino)-1-(3 piridil)-1 butanona (NNK), y generadores de radicales libres (41) que podrían actuar por contacto directo con la mucosa gástrica o indirectamente a través del flujo sanguíneo (42). Además, evidencias clínicas indican que el humo de cigarrillo promueve la transición de lesiones gástricas precancerosas a lesiones cancerosas (41, 43), y que el riesgo se incrementa con la intensidad y duración del hábito (42). Otras evidencias moleculares de la acción del tabaquismo están dadas por el incremento de la actividad de las enzimas P450 (44), y por los altos niveles de aductos en el ADN de fumadores afectados por CG (45).
El consumo de alcohol ha sido asociado con diferentes tipos de cáncer, entre ellos el CG (8); pero en este estudio, como en el de Zuleta et al, 2009 (33) no se encontró asociación, quizás debido a la baja frecuencia de afectados que manifestaron su consumo.
Varios estudios han encontrado asociación entre el genotipo GSTM1-nulo y el riesgo de CG (14, 38, 46), incluso en un estudio realizado en otra población colombiana (32). Pero en este estudio, al igual que en otro realizado con una población china (20), no se observó una asociación significativa entre el genotipo GSTM1 nulo y el riesgo de CG, p = 0,34 (tabla 2). Los resultados contradictorios entre poblaciones colombianas pueden ser producto de las diferentes frecuencias genotípicas encontradas y a la exposición a diferentes factores ambientales que son sustratos para la enzima GSTM1. Al tener en cuenta este genotipo y el tabaquismo, se halló asociación significativa con el riesgo a CG (OR = 3,0), en este caso debido a la mayor carga genotóxica aportada por el humo del cigarrillo.
El polimorfismo del gen GSTP1 se ha encontrado asociado con riesgo a desarrollar CG (16) y en este estudio también se encontró que al polimorfismo GSTP1-val (OR = 1,9). Además, se halló interacción entre los genotipos GSTP1 con el alelo val y el consumo de tabaco, en este caso el riesgo a CG se incrementa 4,2 veces. Dado que esta enzima tiene una amplia especificidad de sustratos endógenos y ambientales (47), puede ser que la mucosa gástrica participa en la desintoxicación y/o modulación de la exposición a concentraciones subóptimas desfavorables no valoradas en este trabajo, pero presentes en los ambientes que circundan en los niveles socioeconómicos bajos y, al acumularse estos tóxicos, generan el riesgo de CG. Concomitantemente, las frecuencias alélicas para GSTP1-val, no presentaron diferencias significativas entre el grupo control (0,20) y el de afectados por CG (0,31) (tabla 4) por lo que es posible que el efecto se deba a la exposición a diferentes factores ambientales.
Tabla 4. Frecuencias alélicas y genotípicas de los polimorfismos GSTM1, GSTP1 y GSTT1.
Diferentes estudios (38, 48, 49), entre ellos uno en una población colombiana (32), no mostraron asociación entre el genotipo GSTT1-nulo con el riesgo de CG. Pero en esta población colombiana, al igual que en otras (24, 50, 51), se asocia a este genotipo significativamente con el riesgo a CG (OR= 2,8); y al considerar al mismo tiempo el tabaquismo el riesgo es aún mayor (OR = 4,9) (tabla 3). Las frecuencias para el alelo GSTT1-nulo difieren significativamente entre casos (0,47) y controles (0,63) (tabla 4), lo que sugiere que esta población muy posiblemente está expuesta a una serie de factores, en cuya desintoxicación juega un papel relevante la enzima GSTT1 y su deficiencia le confiere el riesgo a CG. Los individuos homocigotos nulo no tienen actividad enzimática detectable, y además, parece existir un vínculo entre fumadores y el daño oxidativo de pirimidinas en el ADN, por lo que se considera a este genotipo un factor de riesgo a desarrollar cierto tipo de malignidades (27). Posiblemente las personas GSTT1-nulo, no eliminan eficientemente metabolitos reactivos generados en las células gástricas, lo cual induce la formación de aductos que afectan el ADN, que a su vez, con el tiempo, desencadenarían mutaciones que afectan genes que controlan la tumorogénesis. Los resultados no concordantes entre las poblaciones colombianas pueden ser debidos a las diferentes frecuencias genotípicas de GSTT1-nulo y a los diferentes factores ambientales.
Al evaluar las posibles interacciones de los polimorfismos GSTM1, GSTT1 y GSTP1 entre sí, con o sin efectos del tabaquismo, se halló interacción entre los genotipos desfavorables (GSTM1-nulo, GSTP1-val y GSTT1-nulo) y el tabaquismo, con un OR = 2,5, p = 0,014; y este riesgo se incrementa al considerar el nivel socioeconómico (OR = 3,0, p = 0,006) (tabla 2); lo que nos indica que es posible que además del tabaquismo, existen otras exposiciones subóptimas exógenas o endógenas no tenidas en cuenta, pero presentes en los niveles socioeconómicos inferiores, que ejercen un efecto adicional al riesgo de CG.
CONCLUSIONES
]]> Es posible que la población estudiada sea vulnerable o bien por exposición a factores de riesgo desde edades tempranas, o por la susceptibilidad genética dada por los polimorfismos desfavorables de las enzimas desintoxicadoras o una combinación de ambos factores, que desencadenan las alteraciones fisiológicas gástricas que lo conducen a una neoplasia maligna. Quizás estos factores incidan en la aparición de un considerable porcentaje de casos entre los 41 y 60 años (40,2%); lo que convierten al departamento de Caldas en una zona epidémica para el mismo.Se evidencia un mayor efecto de factor ambiental, por lo que sería muy conveniente promover campañas efectivas que tiendan a mejorar eficientemente el ambiente y fomentar un estilo de vida saludable en el que disminuya considerablemente el consumo de tabaco, con lo cual se reduciría la morbilidad y mortalidad ocasionada por el CG.
Debe hacerse un estudio más exhaustivo con mayor muestra poblacional para confirmar los resultados obtenidos e incluir otros factores genéticos y ambientales que puedan estar comprometidos con el riesgo a CG en esta población. Toda esa información podría ser muy útil en establecer el impacto de los factores ambientales de riesgo sobre el CG e identificar los modificadores genéticos de riesgo.
Agradecimientos
Este estudio fue posible gracias al apoyo del CODI al grupo de ¨Grupo de Genética de Poblaciones y Mutacarcinogénesis¨ de la Universidad de Antioquia.
Los autores expresan su gratitud a las siguientes entidades que colaboraron en la realización de este estudio: Universidad de Caldas, Universidad Autónoma de Manizales, Hospital Universitario de Caldas, Hospital Geriátrico de Manizales, Instituto Caldense de Patología y al Instituto Oncológico de Caldas. También un agradecimiento a todos los donantes de las muestras de sangre analizadas en este estudio; y un reconocimiento especial a los doctores Hernán Parra, Jaime Alberto del Río, Leonor Gutiérrez y a Myriam Delgado, por su apoyo en la parte logística y contribución con los análisis estadísticos.
Declaración sobre conflicto de intereses
Los autores arriba nombrados, manifestamos que no tenemos ningún conflicto de interés y que actuamos de manera independiente con respecto a las instituciones financiadoras del proyecto.
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