Rocío del Pilar López Panqueva, MD. (1)

(1) Médica Patóloga Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Universidad de Los Andes. Bogotá, Colombia

Fecha recibido:    19-02-15   Fecha aceptado:  26-02-15

Resumen

Un principio básico de la patología es que las neoplasias se diferencian según sus células de origen y en el hígado semejan sus constituyentes, sean las células hepáticas, del epitelio biliar, endoteliales, mesenquimales o una combinación de estas.

Es importante recordar aquí que son las metástasis el tumor maligno más frecuente del hígado, con una relación de 30:1 en pacientes sin enfermedad hepática crónica o cirrosis subyacente; es rara la presencia de las mismas en hígados cirróticos. Las neoplasias gastrointestinales del colon, páncreas, vía biliar extrahepática, estómago, tumores neuroendocrinos y GIST, o extraintestinales del pulmón, mama, melanoma o tumores de cabeza y cuello, son las más frecuentes (1).

En este artículo solo revisaremos las más frecuentes. Iniciaremos con las neoplasias benignas y las lesiones pseudotumorales haciendo especial énfasis en aquellas con dificultades diagnósticas, en la utilidad de estudios especiales de inmunohistoquímica o moleculares para su adecuada clasificación y diagnóstico diferencial.

Palabras clave

Una clasificación simple de las neoplasias primarias, tanto benignas como malignas, así como aquellas lesiones consideradas pseudotumorales, se resume en la tabla 1.

ADENOMA HEPATOCELULAR

denoma hepatocelular es una neoplasia hepatocelular benigna que se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, en edad fértil y con historia de uso de anticonceptivos orales (ACO; incidencia anual de 3-4/100 000 en Estados Unidos y Europa) o uso de estrógenos o de andrógenos exógenos. Se han descrito otros factores de riesgo como enfermedades de depósito de tipo tirosinemia, galactosemia, diabetes mellitus familiar y, en el sexo masculino, enfermedad por depósito del glucógeno tipo I, III o IV. Hasta en el 10% de los casos se ha visto transformación maligna (2).

Más frecuentemente se encuentra como hallazgo incidental en estudios imagenológicos de resonancia magnética (RN) o tomografía axial computarizada (TAC). En adenomas grandes, el dolor abdominal, una masa palpable y el sangrado intraabdominal o intratumoral pueden ser las manifestaciones clínicas principales. Es mayor el riesgo de ruptura en masas de más de 7 cm y con antecedente de ACO.

Se caracteriza por ser una masa única bien circunscrita pero no encapsulada en el hígado no cirrótico. Cuando existen más de 10 nódulos, se conoce como adenomatosis hepática. Las masas pueden ser muy pequeñas y hasta mayores de 10 cm. Los adenomas son neoplasias monoclonales en las que se han descrito varias mutaciones recurrentes en genes que codifican el factor nuclear 1α (HNF1α), el CTNNB1 que codifica la β-catenina, el gen APC (poliposis adenomatosa). En el 20% de los casos hay alteraciones en la metilación del p14 (ARF) y p16 (INK4a). Las formas familiares de adenomatosis tienen mutaciones heterocigotas de línea germinal en el gen de HNF1α y asociadas con MODY3. En el 85% de los casos son adenomas esporádicos con mutaciones somáticas (2-4).

En la tabla 2 se resumen los hallazgos más característicos de las variantes de adenomas en sus aspectos morfológicos, fenotípicos y moleculares. Las características moleculares están estrechamente relacionadas con la clínica, con sus características patológicas, y una de las más críticas es el mayor riesgo de transformación maligna de los adenomas relacionados con la activación de la β-catenina (HA-B). En ocasiones resulta absolutamente imposible hacer el diagnóstico de un adenoma en una biopsia trucut o en cuña y se requiere resección completa de la lesión, con un múltiple muestreo y estudios adicionales de histoquímica (retículo) e inmunohistoquímica. Los estudios moleculares han llevado a una reclasificación molecular de esta neoplasia de gran importancia pronóstica (5-7).

La biopsia hepática es considerada el estándar de oro para el diagnóstico; sin embargo, el diagnóstico por biopsia puede ser extremadamente difícil desde el punto de vista morfológico, ya que puede aparecer como un hígado "normal" o plantear un carcinoma hepatocelular muy bien diferenciado, siendo esta la principal dificultad que plantea el diagnóstico en las biopsias trucut (figura 1).

El diagnóstico diferencial incluye hepatocarcinoma bien diferenciado, hiperplasia nodular focal e hiperplasia nodular regenerativa.

HIPERPLASIA NODULAR FOCAL

La hiperplasia nodular focal es considerada, más que una verdadera neoplasia, una lesión nodular benigna de tipo reactivo, que se desarrolla por una alteración del flujo arterial o una malformación arterial; por sí misma no tiene potencial maligno aunque se han descrito en vecindad a los carcinomas hepatocelulares. Es la segunda lesión nodular más frecuente del hígado después de los hemangiomas. Ocurre en el 8% de los niños varios años después de haber recibido quimioterapia y el 75% de los casos constituye mujeres jóvenes o de edad media (20-50 años), con una relación mujer:hombre de 5-10:1. Usualmente son masas únicas y en menos del 20%-30% de los casos son múltiples (4).

En el estudio histológico son nódulos de hepatocitos citológicamente benignos en trabéculas de no más de 2-3 células, separados por delgados septos fibrosos, con proliferación de colangiolos o con metaplasia ductular que coalescen en una cicatriz central radiada donde hay estructuras vasculares de pared engrosada de variadas formas y tamaños (figura 2). En el 25% de los casos hay esteatosis acompañante y cambio xantomatoso de hepatocitos periseptales. No se identifican verdaderos espacios porta, no hay mitosis y la trama reticular está preservada. El 20% constituye las formas de hiperplasia nodular focal no clásicas que se subdividen en formas telangiectásica, atípica y mixta (hiperplásica o adenomatosa). La mayoría de las hiperplasias nodulares focales son policlonales y, hasta la fecha, la vía molecular y sus mecanismos no han sido dilucidados.

Clínicamente pueden ser silentes o presentarse con dolor abdominal, pérdida de peso, malestar general o masa. En pocas ocasiones hay sangrado.

El diagnóstico por biopsia es difícil; solo es posible en aproximadamente el 25%-50% de los casos y requiere una adecuada correlación con las imágenes radiológicas. La expresión por inmunohistoquímica de glutamina-sintetasa (GS) da un patrón irregular que semeja a un mapa. Puede ayudar en el diagnóstico diferencial el cual incluye hiperplasia nodular regenerativa y adenomas, en especial la variante inflamatoria o adenoma telangiectásico. Con el CD34 hay capilarización sinusoidal prominente en la vecindad de los septos fibrosos (4, 6, 8).

HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA

Se presenta en el contexto de varias enfermedades sistémicas como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad celíaca, policitemia vera, leucemia linfoide crónica, linfomas (Hodgkin y no Hodgkin), mieloma múltiple, tumores neuroendocrinos, anemia aplásica o después de la ingesta de fármacos como azatioprina, didadosina u oxiplatinun, entre otras. Hay una formación de pequeños nódulos regenerativos que miden entre 1 y 3 mm distribuidos en forma difusa por el parénquima, pero a diferencia de la cirrosis no hay fibrosis o es mínima. Esta transformación nodular es secundaria a la alteración al flujo por obliteración de pequeñas venas portales o daño de los sinusoides, lo que lleva a presentarse como hipertensión portal no cirrótica. Macroscópicamente puede semejar una cirrosis; sin embargo, al estudio histológico no hay evidencia de nódulos cirróticos o fibrosis importante. Con la coloración del retículo hay atrofia de las trabéculas de hepatocitos localizadas en la zona 3, siendo normales las observadas en la zona 1, con leve dilatación de los sinusoides (figura 3) (2, 9, 10).

En el diagnóstico diferencial están la cirrosis de cualquier etiología y la hiperplasia nodular focal.

HEMANGIOMA

El hemangioma cavernoso corresponde al 73% de los tumores benignos del hígado de origen vascular. Su patogénesis no es bien entendida, aunque se especula la posibilidad de anormalidades en la angiogénesis y vasculogénesis y que está constituido por una proliferación de estructuras vasculares de paredes delgadas, dilatadas, llenas de hematíes y revestidas por células endoteliales sin atipia con prominentes septos fibrosos (figura 4). En el 90% de los casos son masas únicas menores de 4 cm y usualmente es identificado en forma incidental. Con una prevalencia variable entre el 1% y 20%, pueden presentarse en cualquier edad aunque es más común en mujeres (relación mujeres:hombres de 5:1) y pueden aumentar de tamaño durante el embarazo o por terapia con estrógenos. Rara vez se biopsian y su diagnóstico es imagenológico. Los hemangiomas esclerosantes y el hemangioma capilar pueden en ocasiones requerir estudios de inmunohistoquímica para demostrar fenotipo vascular. Debido a que las luces vasculares y su patrón lobular de crecimiento no son significativos para el diagnóstico, en estos casos son útiles los marcadores como el CD34, CD31 o el factor VIII (11).

Una variante del hemangioma de presentación antes de los 6 meses es el hemangioma infantil, asociado con múltiples malformaciones congénitas y que en el 10% de los casos compromete los órganos extrahepáticos. Estos tienen riesgo de malignidad, por lo que en el estudio histológico debe buscarse atipia arquitectural o citológica. En estos casos se debe diferenciar de las malformaciones vasculares, para lo cual resulta útil el estudio de inmunohistoquímica para GLUT-1, que en el hemangioma infantil es positivo mientras que en las malformaciones vasculares es negativo (12).

El diagnóstico diferencial incluye peliosis hepática, angiosarcoma y hamartoma esclerótico del ducto biliar.

ANGIOMIOLIPOMA

El angiomiolipoma hepático es un raro tumor mesenquimal que pertenece al grupo de tumores derivados de la "célula epitelioide perivascular" o de origen perivascular. La gran mayoría es de comportamiento benigno, aun cuando existen reportes de angiomiolipomas con metástasis extrahepáticas. Este tumor puede aparecer como una masa solitaria en el 90% de los casos, esporádico o rara vez como un hallazgo asociado con la esclerosis tuberosa, situaciones en las que los angiomiolipomas renales son mucho más frecuentes. Por lo general es un hallazgo incidental en un estudio de imágenes que puede presentarse con dolor abdominal, sensación de plenitud, ruptura o hemorragia cuando la masa es de gran tamaño. Afecta más a las mujeres en cualquier edad, especialmente jóvenes o en edad media (13).

El angiomiolipoma es una mezcla de diversos componentes y, en proporciones variables, de músculo liso, diferenciación mioide, grasa, células epitelioides y estructuras vasculares. Puede existir atipia celular con pleomorfismo nuclear (figura 5A).

El estudio de inmunohistoquímica es muy útil en el diagnóstico, ya que la diversidad de patrones dificulta la interpretación morfológica. Este tumor muestra reactividad para HMB45 (figura 5B) o Melan-A (marcadores de melanocitos), al igual que para otros marcadores como S100, AML o CD117. Son negativos para citoqueratinas y hepatocito.

El diagnóstico diferencial incluye tumores lipomatosos, musculares como leiomiomas, o angiomatosos; también tumores epiteliales pleomórficos como melanoma metastásico, sarcoma pleomórfico o fusocelular, y los tumores estromales gastrointestinales (GIST). La variante epitelioide semeja el carcinoma hepatocelular (14).

HAMARTOMA BILIAR O COMPLEJOS DE VON MEYENBERG

Son defectos congénitos de formación de la placa ductal. Forman parte del espectro de la enfermedad poliquística en otros órganos y/o quistes biliares. No hay sintomatología específica y usualmente es un hallazgo incidental que causa dificultad en el estudio por congelación (biopsias intraoperatorias). Son lesiones subcapsulares, blancas y pequeñas, únicas o múltiples encontradas durante una cirugía abdominal por patología tumoral, lo que plantea enfermedad metastásica.

Los hamartomas biliares muestran estructuras biliares irregulares en su forma, con algunos conductos dilatados. Miden menos de 0,5 cm y están delineados por epitelio cúbico o plano simple y pueden contener bilis o detritus proteináceos y abundante estroma que puede ser mixoide o fibrótico; están localizados en la zona periportal. Los estudios de inmunohistoquímica no son muy útiles, inclusive innecesarios para el diagnóstico y tienen el mismo fenotipo que los conductos biliares normales. El índice de proliferación celular determinado con el Ki67 es bajo o ausente, contrario a lo observado en las lesiones malignas (15).

El diagnóstico diferencial incluye el adenocarcinoma metastásico o adenomas de conductos biliares.

HAMARTOMA MESENQUIMAL

Lesión benigna que se presenta más en los niños del sexo masculino menores de 5 años de edad. El 85% de los casos ocurre antes de los 3 años de edad e incluso antes del diagnóstico prenatal, con elevación de los niveles de alfa-fetoproteína (AFP) y en la cual se observa masa única con componentes heterólogos mesenquimales; es muy rara la ocurrencia con masas multifocales o en los adultos. Se presentan con distensión abdominal y masa palpable.

El estudio de inmunohistoquímica muestra reactividad para las citoqueratinas 7 y 19 en el epitelio ductular biliar; el estroma es vimentina positivo o actina muscular lisa positivo; las islas de hepatocitos atrapadas son positivas con AFP (16, 17).

El diagnóstico diferencial son los linfangiomas y el hemangioendotelioma infantil.

QUISTES SIMPLES: BILIARES, MESOTELIALES Y DE INTESTINO ANTERIOR

Las neoplasias quísticas del hígado constituyen menos del 10% de todos los tumores hepáticos. Los quistes solitarios o simples se presentan más en mujeres en la sexta década de la vida, rara vez observados en biopsias y el 50% es asintomático. Los quistes simples están delineados por una sola capa de epitelio cúbico sin evidencia de atipia celular y con ausencia de estroma de tipo ovárico (figura 6). Los quistes biliares por epitelio de tipo biliar pueden nacer cerca de las glándulas peribiliares y los quistes mesoteliales son pequeños, subcapsulares y revestidos por mesotelio. El diagnóstico diferencial incluye los estudios de inmunohistoquímica: las células mesoteliales son positivas para WT1, calretinina, CAM5.2, antígeno epitelial de membrana (EMA) y citoqueratina AE1/AE3. Los quistes del intestino anterior se presentan igual en hombres que en mujeres, son uniloculares y están delineados por células columnares ciliadas, con una pared de músculo liso (18, 19).

NEOPLASIAS QUÍSTICAS MUCINOSAS

Dentro de este grupo se encuentran los cistadenomas biliares o hepatobiliares y cistadenocarcinomas. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2010, las clasificó, muy semejante a las neoplasias pancreáticas, como neoplasias mucinosas de bajo grado, grado intermedio y alto grado, y neoplasias mucinosas quísticas con carcinoma invasivo.

Ocurren predominantemente en mujeres (relación 20:1/mujer:hombre) en la cuarta y quinta década de la vida. Están delineadas por epitelio de tipo biliar con estroma ovárico en su pared, son solitarias y multiloculares.

Cistadenoma biliar

El estudio histológico se caracteriza por la presencia de espacios quísticos con revestimiento de tipo biliar y estroma de tipo ovárico en la pared del quiste (figura 7). En algunas ocasiones, el epitelio puede ser displásico de bajo o de alto grado. No hay comunicación con los conductos biliares, lo cual ayuda mucho para separar las neoplasias mucinosas quísticas de neoplasias papilares intraductales (20).

El inmunofenotipo muestra ausencia de expresión para las citoqueratinas 7, 19, 8, 20, excepto en las áreas de displasia, aspecto importante ya que estas lesiones tienen potencial maligno. El estroma de tipo ovárico expresa receptores hormonales de estrógenos y progesterona, así como α-inhibina, vimentina, actina y desmina (18, 21).

El diagnóstico diferencial incluye las lesiones quísticas como quistes simples, neoplasias mucinosas quísticas papilares intraductales, cistadenocarcinoma, enfermedad poliquística, quistes parasitarios y, principalmente, quiste hidatídico.

Neoplasias biliares papilares intraductales (IPBN)

Estas neoplasias tienen crecimiento dentro de la vía biliar. Incluyen el papiloma biliar o la papilomatosis biliar. Tienen historia de cálculos biliares en la mitad de los casos, similar en hombres y mujeres. Presenta un alto riesgo de carcinoma invasivo. Son masas multiloculares, que están conectadas al conducto biliar.

Histológicamente la luz ductal está ocupada por una proliferación de aspecto papilar y estructuras tubulovellosas. La tercera parte de ellas produce mucina; el epitelio de revestimiento es variable y puede ser de tipo biliar, intestinal, oncocítico o gástrico.

Diferenciar las neoplasias mucinosas requiere un exhaustivo estudio histopatológico, realizar múltiples cortes e inclusive en ocasiones procesar toda la masa, para encontrar la conexión con los conductos biliares, especialmente en aquellas masas grandes, con marcado cambio quístico, o cuando no se encuentra estroma ovárico que ayude en el diagnóstico diferencial (22).

Resumiremos con unas claves diagnósticas aquellos tumores hepáticos que plantean la mayor dificultad diagnóstica.

- Neoplasia benigna en hígado no cirrótico

- Mujeres jóvenes en edad fértil

- Uso de anticonceptivos orales

- Masa sólida solitaria o múltiples

- Nidos de células hepáticas sin atipia, dispuestos en trabéculas de 2-3 células, en algunos casos acompañados de esteatosis y cuerpos de Malloy-Denk

- Subtipos moleculares: adenoma con mutaciones HNF1A (HA-H), adenoma con activación de la β-catenina (HA-B), adenoma inflamatorio (HA-I) o adenoma telangiectásico, adenoma no clasificado

2. Hiperplasia nodular focal:

- Lesión nodular benigna en hígado no cirrótico

- Mujeres en tercera a cuarta década de la vida

- Nódulos de hepatocitos con septos fibrovasculares incompletos que se desprenden de la cicatriz central, con vasos de paredes gruesas, con ausencia de espacios portales

- Estudio de inmunohistoquímica para glutamina-sintetasa (GS) es característico con patrón en mapa

3. Hiperplasia nodular regenerativa:

- Transformación del parénquima en nódulos pequeños sin evidencia de fibrosis o mínima dilatación sinusoidal focal y atrofia trabecular

- Relacionada con varias enfermedades sistémicas y produce hipertensión portal no cirrótica

4. Hemangioma:

- Tumor hepático benigno más común; es de origen vascular

- Se presenta en cualquier edad y un poco más en las mujeres; puede crecer con estrógenos o embarazo

- Masas subcapsulares bien delimitadas en hígado no cirrótico

- Las formas capilares y escleróticas pueden necesitar estudios de inmunohistoquímica para CD31, CD34 o factor VIII para demostrar su fenotipo

5. Angiomiolipoma:

- Tumor benigno originado en células epitelioides perivasculares con mezcla de tejido adiposo maduro, músculo liso, vasos sanguíneos y células epitelioides

- Más común en mujeres en la cuarta década de la vida

- Usualmente masas grandes solitarias

- Importante para el diagnóstico el estudio de inmunohistoquímica que muestra reactividad para HMB45, Melan-A, además de marcadores musculares y CD117

6. Neoplasias mucinosas:

Cistadenoma biliar o neoplasia mucinosa quística

- Mujeres

- Multiquística

- Estroma ovárico con expresión de receptores hormonales

- No hay conexión con conductos biliares

- Tienen bajo riego de carcinoma invasivo

Neoplasia mucinosa papilar intraductal

- Hombres = Mujeres

- Hepatolitiasis frecuente

- Multilocular

- Ausencia de estroma ovárico

- Alto riesgo de carcinoma invasivo

Los tumores hepáticos benignos son un grupo grande de neoplasias de diversos orígenes (epitelial, mesenquimal o ductal) que plantean dificultades diagnósticas no solamente desde el punto de vista clínico e imagenológico y que en muchas ocasiones requieren estudio histopatológico para su diferenciación. Los estudios moleculares y fenotípicos son una herramienta muy útil para el diagnóstico adecuado de estas neoplasias.

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