1], [2]. El uso de nantecnología en medicina se conoce como nanomedicina [2], [3]. En el presente artículo revisaremos desarrollos nanotecnológicos aplicados en enfermedades de alta mortalidad y cuyo tratamiento actual, que es descrito, sólo logra soluciones parciales o de mantenimiento, como es el caso del cáncer o la diabetes, sin tener solución a la enfermedad de base. Entonces el impacto que la nanomedicina puede tener en el futuro es promisorio y mejoraría las condiciones de salud de la humanidad.]]>
1], [2]. Using nanotechnology to solve health problems is call nanomedicine [2], [3]. This paper review nanotechnologic develops apply to diseases with high mortality and treatments that doesn't solve the problem deeply they just handle the disease with partial solutions. Therefore, nanomedicine will have greater impact in the future, improving the health issues of humanity.]]>
Nanomedicina: Estado del Arte
Nanomedice: State of the Art
Homero Fernando Pastrana
Médico. Maestría en Ciencias Biomédicas. Médico de Cruz Blanca EPS.
hmmfast@hotmail.com
Alba Ávila
Maestría en Ingeniería Eléctrica. Doctorado en Física de Semiconductores. Profesora Asistente. Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica, Facultad de Ingeniería, Universidad de los Andes. Bogotá D.C. Colombia.
a-avila@uniandes.edu.co
Recibido 2 de octubre de 2006, aprobado 10 de mayo de 2007.
RESUMEN
Bien se ha dicho que nunca hay enemigos pequeños, dicha frase no podría ser mas cierta cuando se trata de la batalla que es librada entre el cuerpo y diferentes agentes patógenos, mutaciones celulares y sustancias nocivas. En la actualidad nuestro conocimiento ha permitido manipular a escalas nanométricas (1/1.000´000.000 m) la materia. La nanotecnología es el desarrollo de este conocimiento que permite avances significativos como la producción de nuevos materiales, menor requerimiento de materia prima, mayor eficiencia en el desempeño de dispositivos, entre otras [1], [2]. El uso de nantecnología en medicina se conoce como nanomedicina [2], [3]. En el presente artículo revisaremos desarrollos nanotecnológicos aplicados en enfermedades de alta mortalidad y cuyo tratamiento actual, que es descrito, sólo logra soluciones parciales o de mantenimiento, como es el caso del cáncer o la diabetes, sin tener solución a la enfermedad de base. Entonces el impacto que la nanomedicina puede tener en el futuro es promisorio y mejoraría las condiciones de salud de la humanidad.
KEYWORDS
Nanomedicine, Diseases, Nanometer, Pathogens, Mortality.
ABSTRACT
Always have been told that: there is not tiny enemies, this statement couldn't be more true when we are talking about the fight between the body and different pathogen agents, cellular mutations, and dangerous substances. Right now our knowledge allow us to handle the matter at nanoscale (1/1.000'000.000 m) sizes. The nanotechnology develop this knowledge and be able to improve things as new materials, small amount of material to build devices, better performance with maximal efficiency of devices, and others [1], [2]. Using nanotechnology to solve health problems is call nanomedicine [2], [3]. This paper review nanotechnologic develops apply to diseases with high mortality and treatments that doesn't solve the problem deeply they just handle the disease with partial solutions. Therefore, nanomedicine will have greater impact in the future, improving the health issues of humanity.
INTRODUCCIÓN
En 1959 Richard Feynman se convirtió en abanderado de la nanotecnología al hablar de la posibilidad de manipular la materia con estructuras del tamaño de una mil millonésima parte de un metro, con lo que se obtendrían materiales y estructuras revolucionarias [3], [4]. Para ese momento la capacidad de crear manipulando individualmente átomo por átomo era, en gran medida, un sueño. Pero el sueño empezó a verse mas claro cuando en los años ochenta con el desarrollo del microscopio de efecto túnel por parte de los laboratorios de IBM se logra organizar grupos de átomos para formar estructuras [4], [5], despertando un gran interés en diversos niveles científicos y de inversionistas, lo cual desencadenó el boom de la nanotecnología de las últimas 2 décadas [6].
]]> Esta nueva tecnología lograría encontrar aplicaciones en múltiples áreas; una de ella es la salud, que da paso a la nanomedicina. La nanomedicina es entonces la aplicación de la nanotecnología para el diagnóstico, prevención y tratamiento de las afecciones de salud [3].En el año 2000 el entonces presidente de Estados Unidos, Bill Clinton, aporta $475 millones de dólares en la investigación y desarrollo de nanotecnología. Esta cifra se ha ido incrementando hasta alcanzar los $1054 millones de dólares en el 2006 [7]. La inversión del gobierno norteamericano en nanomedicina equivale al 10% de toda la inversión en nanotecnología [8].
La mayoría de los desarrollos actuales en nanomedicina están dirigidos a enfermedades de mayor impacto en los países desarrollados, como son las enfermedades cardio-vasculares, el cáncer y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) [9]. A continuación se describen estas enfermedades en lo referente a métodos de diagnóstico y tratamiento actuales, seguido de aplicaciones nanomédicas en desarrollo para cada enfermedad.
En la actualidad la mayoría de desarrollos se encuentran aún bajo investigación y no existen comercialmente. Inmediatamente se describen algunos nanotratamientos para enfermedades de alta mortalidad así como se describe el tratamiento convencional.
ENFERMEDADES: DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y NANOMEDICINA
La medicina es uno de los principales focos de atención de la nanotecnología. Se han desarrollado diversas soluciones utilizando estructuras como dendrimers, nanoesferas, nanoporos y puntos quánticos para tratar eficazmente y diagnosticar tempranamente enfermedades conocidas por todos pero de difícil manejo, como el infarto cardiaco, el cáncer, diabetes, insuficiencia renal y infección por el virus de inmunodeficiencia humana.
INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO (IAM)
Ésta es la primera causa de muerte en el mundo. Es consecuencia de la falla del flujo sanguíneo para proporcionar oxigeno y nutrientes a las células cardiacas [10], [11].
Métodos diagnósticos
El electrocardiograma (EKG) reporta los cambios de potencial en la conducción del impulso eléctrico en el corazón, generando un trazado en papel o en un monitor. Así, en las zonas en las cuales hay un aporte inadecuado de flujo sanguíneo el impulso eléctrico se modifica y el trazo presenta cambios como infradesnivel del segmento ST y la aparición de onda Q sugestivo de un infarto en el corazón [12], [13].
]]> Mediante química sanguínea se confirma el diagnóstico de infarto de miocardio. Se utilizan dos enzimas principalmente: la creatincinasa fracción mioglobina (CK MB) y la Troponina I. Ambas enzimas son liberadas a la circulación cuando se presenta lesión de los cardiomiocitos (células exclusivas del corazón). La primera presenta elevación a las 4 horas de iniciado el infarto y requiere un control a las 6 horas. La presencia de Troponina I es sugestiva de lesión del miocito y debe hacerse 2 controles separados por 12 horas [12], [13], [14].Mediante el ejercicio se produce un incremento del gasto cardiaco. Este incremento es medido utilizando un trazado de EKG; de esta forma resulta posible determinar zonas de riesgo para IAM que en reposo no se verían (Prueba de esfuerzo). En ocasiones las personas no pueden realizar ejercicio, para lo cual se realiza una prueba con medicamentos (Dipiridamol con isonitrilos [Tc99] y Dobutamina) para obtener mediante gamagrafía las zonas donde existe una perfusión sanguínea inadecuada o funcionamiento anormal del músculo (disquiniteicas), las cuales serán zonas que corren riesgo de presentar un IAM [12], [13].
La angiografía es el método de elección que se tiene para determinar la ubicación y el grado de compromiso de la oclusión arterial. Requiere de invasión vascular a través de la vena femoral, lo que la limita para su uso, al igual que el costo elevado y el requerimiento de método de contraste [12].
Estos métodos diagnósticos son complementarios entre s,í además de la sintomatología referida por el paciente. De forma que se suelen usar en conjunto para determinar la presencia, extensión y el compromiso del IAM.
Tratamiento
Los tratamientos para el evento coronario agudo van dirigidos a reestablecer el flujo sanguíneo al corazón y disminuir su demanda de oxigeno. La terapia antitrombilítica1 es el tratamiento ideal y entre más temprano se haga es mejor (antes de las 6 primeras horas de iniciado los síntomas). Se usan medicamentos como streptoquinasa, activador tisular del plasminogeno y reteplasa lo que deshace el trombo [15]. Tienen alto costo: entre $1.5 y 2.5 millones de pesos por dosis y el acceso a ellas es restringido, pues deben ser administradas en instalaciones con un nivel de complejidad alto para vigilar los posibles efectos secundarios como el sangrado. Además de este tratamiento inicial, se debe utilizar: nitratos (nitroglicerina) que producen una vasodilatación vascular con una disminución, por ende, de la precarga y poscarga cardiaca; antiagregantes plaquetarios como heparina, que hace que los pacientes deban estar en reposo absoluto; betabloqueadores como el metoprolol, para disminuir el gasto cardiaco; el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IEKA) para evitar el remodelamiento cardiaco2, prevención de arritmias con lidocaina en las primeras 24 horas [13].
La revascularización miocárdica, que es el manejo definitivo, se logra con angioplastia, que es un cateterismo en el cual se usa un balón que retorna la permeabilidad al ser inflado dentro de la arteria afectada y comprime el trombo [12], [15]. El stent es un dispositivo que permite mantener el vaso permeable, lo que previene la reobstrucción y se usa concomitante con la angioplastia. En el caso de comprometer más de 2 vasos o tener obstrucciones no óptimas para la angioplasti, se debe realizar un bypass coronario que consiste en insertar vasos sanguíneos propios remplazando a las arterias dañadas [12].
Nanoaplicaciones
CÁNCER
Métodos diagnósticos
El diagnóstico del cáncer es complicado y depende de cada paciente en particular. No existe un método diagnóstico único para detectarlo, se requiere de una combinación de métodos dependiendo del tipo de cáncer que se busque y su localización. Para este fin se utilizan exámenes: de laboratorio con muestras de sangre (marcadores específicos: PSA, PAP, CA 125, CEA, HCG, CA 19-9, entre otros) y orina, exámenes de imagines como RMN y la gammagrafía, biopsias de tejidos y pruebas genéticas [19].
En adición, los reportes de exámenes negativos para cáncer no descartan la presencia de éstos; debido a los valores escasos de los marcadores o tamaños pequeños en las imágenes pueden pasar por alto. En el caso de las pruebas genéticas, el encontrar el gen defectuoso tampoco asegura que la persona pueda tener el cáncer en el momento.
De forma que el desarrollo de métodos diagnósticos con mayor especificidad y que requieran ínfimas cantidades de marcadores tumorales permitiría tratar eficientemente el cáncer al disminuir los efectos secundarios a otros tejidos sanos y el menor tiempo en diagnosticarlo.
Tratamiento
Al igual que el diagnóstico, el tratamiento del cáncer es relativo al paciente, evolución del cáncer, tipo de cáncer y localización, entre otros. Sin embargo, podemos decir de forma general que se divide en tres tipos: quirúrgico, radioterapia y quimioterapia.
El quirúrgico: se trata de la remoción del tejido cancerígeno mediante cirugía. Esto requiere de la previa ubicación del cáncer. Su éxito se encuentra limitado al momento en que el cáncer es detectado, la presencia de metástasis (tejido tumoral diseminado a otras partes del cuerpo) y su ubicación; localizaciones vitales como en riñones, cerebro o corazón podrían resultar imposibles para su remoción al comprometer funciones vitales [12], [19].
La radioterapia: mediante la utilización de radiación ionizante se logra que los tejidos que se encuentran bien oxigenados (usualmente los tumores tienen esta característica) sufran mayor daño. Se utilizan energías de 3500 a 5000 cGy. Como complicación, los órganos adyacentes pueden ser lesionados igualmente y el desarrollo de nuevos tumores puede ser estimulado por la misma radioterapia [12], [19].
]]> Quimioterapia: mediante la utilización de fármacos citotóxicos y agentes biológicos se limita la capacidad de progresión y supervivencia del cáncer. Existe un número grande de drogas para quimioterapia, las cuales deben ser administradas de forma específica para cada tipo de cáncer según su estadio. Se realizan combinaciones para incrementar su eficacia pero se manifiesta resistencia por parte de los tejidos tumorales, que llegan a ser inmunes a éstas. Entre los efectos secundarios más conocidos de la quimioterapia están la alopecia, vómito severo y nauseas, irritación local, diarrea, falta de apetito (anorexia), pérdida de peso y debilidad generalizada (caquexia). Es frecuente la reaparición del cáncer o de lesiones micrometastáticas diseminadas [12], [19].Nanoaplicaciones
DIABETES
En el mundo existen más de 177 millones de personas que padecen esta enfermedad y en Colombia hay 1 millón [24]. En Estados Unidos el costo anual del manejo de la diabetes se ha calculado en 132 mil millones de dólares [25].
Métodos diagnósticos
El diagnóstico de Diabetes se hace básicamente por la presencia de niveles elevados de glucosa en la sangre (glicemia); cuando estos valores son superiores a 200 mg/dl en una toma en ayunas se considera que el paciente padece diabetes [13].
Existen varios métodos para determinar los niveles de glicemia, los más usados son: la glucometría, glicemia basal y la hemoglobina glicosilada. También se puede medir la cantidad de glucosa en orina (glucosuria).
]]> El primero tiene un rango de error comparado con la glicemia basal de 3.1%, se obtiene resultados en 30 segundos y son fáciles de usar: sólo requieren de una gota de sangre de 2.7 μL [26].La glicemia basal ha sido tradicional en el control y diagnóstico de la enfermedad, Tiene nivel alto de exactitud en el valor de glucosa en sangre, pero requiere de un laboratorio especializado. Reporta los valores de glicemia en el momento de la toma sin registrar las condiciones en las cuales ha estado el paciente en el periodo previo [12], [26].
Para determinar el comportamiento promedio de la glicemia en un periodo de hasta 120 días previos a la toma, existe la hemoglobina glicosilada (HbA1). Esta fracción de la hemoglobina permite determinar el comportamiento del nivel de glucosa en sangre ya que a ella se fija la glucosa circulante. Así, valores superiores a un 6.5% de hemoglobina A1c glicosilada son un signo de mal control de los niveles de glucosa en ese tiempo [12], [13], [26].
Tratamientos
Se pueden dividir en hipoglicemiantes orales e insulina. Los primeros consisten en medicamentos que estimulan la producción de insulina por parte del páncreas o disminuyen la capacidad de absorción de glucosa del tracto digestivo. La insulina actualmente es de origen sintético; se trata de un polipéptido de 45Kdalton de peso molecular que facilita hasta 40 veces el transporte de glucosa a la célula a través de la membrana celular, existen diferentes tipos dependiendo de los requerimientos. Se deben administrar vía subcutánea y debe tener monitoreo constante de los niveles de glucosa [12].
Nanoaplicaciones
INSUFICIENCIA RENAL (IR)
]]> La función del riñón es vital para mantener regulado el metabolismo del cuerpo factores como pH, niveles de nitrógeno ureico (BUN), fósforo, calcio, sodio, entre otros. La falla de esta función pone en riesgo la vida [12].El manejo convencional de la falla renal es costoso: se calcula en 35 millones de pesos por paciente y por año con diversos efectos secundarios y detrimento de la calidad de vida de los pacientes [12], [24].
Diagnóstico
Determinar la presencia de la IR requiere la evaluación de la función renal, la cual se logra por medio de métodos de laboratorio con tomas de orina y de sangre, métodos de imágenes como la gamagrafía renal y la biopsia renal.
En sangre los niveles altos de creatinina > 2 mg/dl y nitrógeno ureico > 20 mg/dl (BUN) determinan alteración renal por la dificultad del riñón para eliminarlos. Otros valores como el calcio y potasio también son útiles. En la orina, la presencia de proteínas como albúmina y células como glóbulos rojos indican lesión de los glomérulos3.
Usando medios de contraste que generan radiación gamma se determina la capacidad del riñón para filtrar la sangre. El medio de contraste es administrado vía intravenosa y una vez llega al riñón éste lo empieza a eliminar; la velocidad con que lo haga determina si es insuficiente.
La biopsia renal se usa para determinar el tipo de lesión que tiene el riñón. Se realiza una punción con aguja guiada por ecografía y la muestra obtenida es llevada a patología donde se realiza un estudio microscópico [12].
Tratamiento
El tratamiento de la IR depende de su causa pero podemos organizarla en cuatro grupos: medidas generales como dieta (restricción de proteínas y líquidos), medicamentosas como ciclosporinas, hemodiálisis o diálisis peritoneal y el transplante renal [12], [31].
La diálisis, tanto venosa como peritoneal, está indicada cuando el riñón se encuentra francamente lesionado. La primera se realiza cuando el BUN es superior a 100 mg/dl, se utiliza una fístula (comunicación atípica entre dos cavidades) arterio-venosa en el antebrazo de la cual se extrae sangre a un dializador donde la sangre es filtrada, una vez está limpia es devuelta por la fístula al sistema venoso. La diálisis peritoneal difiere en que en lugar de usar una conexión arterio-venosa se realiza en el peritoneo (membrana que se encuentra en el abdomen adherida al intestino) por gradientes de concentración, colocando una cánula en el abdomen conectado a bolsas de solución salina. Las infecciones constituyen uno de los principales problemas con estos tratamientos [12].
]]> Finalmente el tratamiento definitivo es el transplante renal pero las complicaciones para el control postoperatorio como la necesidad de inmunosuprimir al paciente y la dificultad para hallar un donante limitan su uso, sin contar el costo que llega a 30 millones de pesos por transplante y 10 millones por mantenimiento al año [24].Nanoaplicaciones
VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
Métodos diagnósticos
Hallazgos paraclínicos se basan en la determinación directa de la presencia del virus por medio de la técnica de "enzyme-linked inmunosorbent assay" (ELISA), Western blood, carga viral de HIV y el antígeno p24., o indirecta mediante porcentaje de linfocitos CD4, Cuadro hemático (anemia, neutropenia y trombocitopenia), β2-microglobulina.
Tratamientos
Se usan medicamentos antivirales que actúan sobre enzimas críticas en la reproducción del virus y los cuales se dividen en tres grandes categorías: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (lavirdine, efavirenz), inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir) y análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (zidovudine, didanosine, zalcitabine). Estos medicamentos son combinados para obtener un control de la infección, lo cual aumenta los costos y los efectos secundarios. Los efectos secundarios comúnmente son: anemia, insomnio, miopatía (dolor muscular), neuropatías periféricas, hepatitis, pancreatitis, desordenes gastrointestinales, alteraciones neurológicas entre otros [13]. El costo mensual para Colombia sólo en medicamentos puede oscilar entre los $700 mil - 1.5 millones de pesos, considerando que son 43.700 casos reportados, y representan un gran porcentaje de los recursos del sistema de salud [33], [34].
Nanotratamientos
CONCLUSIONES
Observamos cómo en la actualidad existen tratamientos y métodos diagnósticos en la medicina para estas enfermedades. Sin embargo, éstos presentan limitaciones significativas como costos, tiempos de inicio del tratamiento, demora en la detección de la enfermedad, manipulación difícil, resolución parcial de las infecciones, entre otras.
Es entonces cuando la nanomedicina nos permite controlar éstas y otras variables para alcanzar diagnósticos y tratamientos más eficaces con menores efectos secundarios. No obstante, se trata de una línea de investigación en desarrollo en la que aún existen mucho camino por recorrer.
Elementos como seguridad y costos no han sido completamente aclarados; del mismo modo no se tienen estudios a largo plazo para evaluar los efectos secundarios que su uso desencadena. En un estudio realizado por Z. Cheng et al. se encontró que el uso de nanopartículas (23nm) de cobre desnudo presentaba un comportamiento disímil con micropartículas (17μm) también de cobre, siendo más toxico el uso de nanopartículas dado su comportamiento iónico en algunos tejidos vitales como los riñones [38].
La obtención de información para estas investigaciones es limitada y costosa: aunque uno puede encontrase con extensas bases de datos (más de un millón de páginas) al ingresar términos como nanomedicina, la mayor parte de páginas carece de reconocimiento científico o apropiado soporte. Bases adecuadas, por otro lado, son costosas (con valores de miles de dólares) tales como los informes de inversión en nanotecnología.
Otra área que debe ser evaluada es la investigación de aplicaciones nanotecnoóogicas en el tratamiento de enfermedades locales como el Chagas, la malaria y el dengue que cobra cientos de vidas y son padecidas a lo largo del Ecuador, generando elevados costos en incapacidades y mano de obra cesante. Dirigir parte de los recursos de investigación en enfermedades endémicas para la investigación en nanomedicina para enfermedades tropicales redundaría en un aporte de nuestras soluciones para nuestros problemas.
La legislación en la regulación de la nanotecnología tiene serios rezagos, con lo cual el proceso de implementación o adaptación de nanomedicina en el amparo de los actuales procesos del sistema de salud no son claros ni apropiados para estos nuevos métodos diagnósticos y tratamientos.
Mucho hay por desarrollar en nanomedicina, son multiples las posibilidades y los retos para que, finalmente, se logre aportarle a la humanidad soluciones seguras, eficaces y de bajos costos. Se espera incluso utilizar lo que soñaron Erick Drexler en los 80 [39] y, antes, Feynman en los 60: construir nanomaquinaria capaz de autoensamblarse recurriendo a los elementos que se encuentran a su alrededor y así manipular los ladrillos de la vida misma.
]]> NOTAS AL PIE1. Tratamiento para destrucción del trombo mediante agentes químicos o físicos en las arterias afectadas [15].
2. Posterior a una lesión, el corazón modifica su forma cuando cicatriza. Dicha forma no resulta útil para el bombeo de sangre; esto se evita con drogas como el enalapril.
3. Parte inicial de la nefrona donde se realiza el filtrado de la sangre para extraer sustancias nocivas [11].
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