^a Departamento de Endocrinología, Laboratorio de Investigaciones Endocrinológicas, Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo. Av. José Ángel Lamas, San Martín, Caracas, Venezuela.
^b Hospital Los Samanes Maracay, Hospital central de Maracay.
^c Hospital "Leopoldo Manrique Terrero".
^d Universidad de Carabobo Núcleo Cojedes. ]]> * Correspondencia: oswaldo.obregon@gmail.com. Dirección postal: Departamento de Endocrinología, Laboratorio de Investigaciones Endocrinológicas, Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo. Av. José Ángel Lamas, San Martín, Caracas, Venezuela.

La lipoproteína de alta densidad (HDL) posee propiedades antinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas. Niveles bajos de HDL en pacientes que se recuperan de un infarto se asocian a un pronóstico desfavorable y durante los procesos de isquemia y reperfusión está establecido su importante papel en el daño tisular. Se evaluaron 59 pacientes que ingresaron con síntomas clínicos de enfermedad aterotrombótica aguda cardiaca y cerebral (36 con baja HDL y 23 con niveles normales), con el objetivo de medir los niveles de proteína C reactiva ultrasensible (PCR Us) al ingreso y a las 48 horas y para determinar a los tres meses, la resistencia a la insulina (The Homeostasis Model Assessment o cálculo de HOMA) y los niveles de malonildialdehído (MDA). Los pacientes con baja HDL presentaron niveles más altos de PCR y un pico a las 48 horas, que no se observó en el grupo con HDL normal. Los niveles de MDA en pacientes con bajo HDL fueron mayores y el HOMA fue positivo en el 73% de las mujeres con enfermedad aterotrombótica aguda y con HDL baja y en el 65% de los hombres con HDL baja. Se concluyó entonces que la inflamación es mayor a las 48 horas del evento agudo en pacientes con HDL baja, cuando ocurren isquemia y reperfusión tardía, que el estrés oxidativo (MDA) continúa elevado a los tres meses de tratamiento, a pesar del tratamiento con estatinas que no logra elevar los niveles de HDL y que la resistencia a la insulina está presente en un gran porcentaje de los pacientes que evolucionan con una HDL disfuncional, que no ejerce su función antinflamatoria y antioxidante.

Palabras clave: lipoproteína de alta densidad, proteína C reactiva, enfermedad aterotrombótica, resistencia a la insulina, malonildialdehído.

Abstract

Key words: high density lipoprotein, C reactive protein, atherothrombolism, insulin resistance, malonil-dialdehyde.

Introducción

La lipoproteína de alta densidad (HDL), conocida como "colesterol bueno" por ser un reservorio de apolipoproteínas, participa en el transporte reverso del colesterol y tiene propiedades antinflamatorias y antioxidantes que la convierten en una lipoproteína antiaterogénica. En pacientes que se recuperan de un infarto los niveles de HDL bajos se asocian a un pronostico desfavorable (1) y pacientes con baja HDL y con evento coronario agudo tienen riesgo de presentar eventos recurrentes, incluso en un periodo de 16 semanas posterior al primer evento. De igual forma, el riesgo de enfermedad cardiovascular está presente con bajos niveles de HDL sin asocio a niveles de triglicéridos (2), riesgo que se aumenta cuando se acompaña de hipertrigliceridemia.

Estudios que utilizan modelos de corazón en animales demuestran los efectos cardioprotectores de HDL, contra la lesión que se observa en los procesos de isquemia y reperfusión, independientes de su mayor papel en el metabolismo lipídico. En pacientes con bajos niveles de HDL, es de esperarse entonces, durante eventos aterotrombóticos agudos, un aumento de marcadores de inflamación como la PCR Us, sobre todo cuando suceden procesos de isquemia y reperfusión. La resistencia a la insulina también contribuye en la patogenia de la enfermedad cardiovascular y está asociada a la presencia de los factores que constituyen el síndrome metabólico, del cual forman parte bajos valores de HDL.

Los objetivos del presente trabajo fueron los de comparar los niveles de PCR Us entre pacientes con niveles de HDL normales (mujeres >45 mg/dl y hombres >40 mg/dl) y bajos (mujeres <45 y hombres <40 mg/dl), que presentaron eventos aterotrombóticos agudos (accidente cerebro vascular isquémico y síndrome coronario), tanto al ingreso al hospital como a las 48 horas, cuando ocurrían los procesos de isquemia y reperfusión tardía y a los tres meses. Medir también los niveles de malonildialdehído (estrés oxidativo) en aquellos pacientes que persistían con bajo HDL a los tres meses de estar recibiendo tratamiento con atorvastatina, con aspirina y con inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina y, finalmente, realizar a los pacientes no diabéticos, niveles de glicemia e insulina basal y a las dos horas posteriores a una carga de 75 gr de glucosa, para determinar así resistencia a la insulina por el índice de HOMA. ]]> Materiales y métodos

Población

La población se conformó con pacientes que asistieron a la emergencia del hospital "Dr. Leopoldo Manrique Terrero", y la muestra la constituyeron 59 pacientes que ingresaron con diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo (SCA) y Accidente Cerebro Vascular isquémico (ACV). Los pacientes se clasificaran en cuatro grupos según sexo y según niveles de HDL establecido en el Consenso Venezolano de Lípidos 2005:

-Mujeres con HDL < de 45 mg/dl (grupo con HDL baja)
-Mujeres con HDL > de 45 mg/dl
-Hombres con HDL < de 40 mg/dl (grupo con HDL baja)
-Hombres con HDL > de 40 mg/dl

El tratamiento de los pacientes al llegar con el infarto (aproximadamente por 24 horas) consistió en 40mg de atorvastatina, 300 mg de aspirina y 2,5 mg de enalapril cada doce horas. El tratamiento después de las 24 horas del infarto y por tres meses fue de 40 mg de atorvastatina, 100 mg de aspirina y 2,5 mg de enalapril cada doce horas y 50 mg de atenolol, o cualquier otro hipertensivo, si tenían hipertensión arterial.

La información generada permitió medir y observar el comportamiento de la PCR ultrasensible en ambos grupos al momento de ingreso, a las 48 horas y a los tres meses de utilizar tratamiento con aspirina, atorvastatina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, u otro tipo de droga antihipertensiva, en los casos de ser el paciente hipertenso. A los tres meses se midieron los niveles de malonildialdehído y se les realizó niveles de insulina y de glicemia para calcular el índice homeostático de resistencia (HOMA).

HOMA-R = Insulina (mU/ml) x glucosa (mmol/l)/22,5 (3,4) ]]> Análisis estadístico:

Se calculó la media y la desviación estándar a las variables continuas y en el caso de las variables nominales su frecuencia y porcentaje. Los contrastes de las variables nominales entre el ingreso, las 48 horas y el control a los tres meses se basó en un modelo ANOVA para medidas repetidas; los contrastes entre los diferentes grupos (SCA y ECV) se basó en un modelo de tipo III. Los contrastes de las variables nominales se basó en el estadístico exacto de Fisher, cuando la tabla de contingencia era de tipo 2 x 2; se aplicó la prueba Chi² de Pearson (χ²) cuando la tabla tenía la forma de n-filas y n-columnas y se aplicó corrección de continuidad en los casos en los que el número de frecuencia en las celdas era menor de cinco. Los contrastes entre las variables continuas al ingreso y a las 48 horas se basaron en la prueba "t" de Student para muestras pareadas. Se consideró un valor significativo si p<0,05 y altamente significativo si p< 0,01.

Procedimientos

Para las mediciones de colesterol total, HDL, LDL, VLDL y triglicéridos en suero se aplicó el método inmunoenzimático colorimétrico de Roche Diagnostics, Mannhein (Alemania). La PCR Us se midió también por el método de ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), cuyos valores normales oscilan entre 0 y 0,8 mg/dl. El MDA se determinó con el kit comercial Calbiochem (San Diego, CA).

Resultados

La población de estudio quedó conformada por el 69% de los pacientes con síndrome coronario agudo y con el 31% con accidente cerebro vascular isquémico, siendo la hipertensión arterial el factor de riesgo cardiovascular más frecuente (Tabla1).

En cuanto al comportamiento de PCR Us en los pacientes con enfermedad aterotrombótica aguda (Figura 1) se evidenciaron niveles elevados al ingreso (promedio 5,6mg/dl), que continuaron en aumento a las 48 horas, con un promedio de 9,30mg/dl y que luego, a los tres meses, tuvieron un descenso estadísticamente significativo (p<0,005), que correspondió con un promedio de 2,97mg/dl. Con relación a las lipoproteínas (Tabla2 y Figura 2) se observó desde significativa (p< 0,001) del colesterol total y del LDL, sin cambios significativos (p> 0,05) en el colesterol HDL y en los triglicéridos.

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Cuando se tomó la población de pacientes según los niveles de HDL y de sexo (Figura 3) y se les midió la PCR Us, se encontró que los hombres con HDL en rango normal no presentaron cambios significativos de ella en los tres tiempos (ingreso, 48 horas y tres meses), siendo los valores en promedio de 2,72 mg/dl al ingreso, de 5,57 mg/dl a las 48 horas y de2,47 mg/dl a los tres meses, a diferencia de los hombres con HDL baja (<40mg/dl), quienes al ingreso presentaron valores de PCR Us de 4,26 mg/dl, que a las 48 horas se elevó a 12,03 mg/dl y a los tres meses llegó a valores de 2,33 mg/dl. En cuanto a las mujeres, aquellas con niveles normales de HDL (<45 mg/dl) tuvieron al ingreso PCR Us de 5,2 mg/dl, a las 48 horas de 4,46 mg/dl y a los tres meses de 0,8 mg/dl, mientras que el grupo con HDL baja (<45 mg/dl) presentó al ingreso 8 mg/dl, 9,31 mg/dl a las 48 horas y 4,01 mg/dl a los tres meses.

En cuanto al cálculo del índice de resistencia en los pacientes con enfermedad aterotrombótica aguda, el 73% de las pacientes femeninas con HDL baja tuvo HOMA positivo y el 27% HOMA negativo y el 65% de los del sexo masculino con HDL baja tuvo HOMA Positivo y el 25% HOMA negativo (Tabla 3 y Figura 4).

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El MDA se midió a una muestra de 17 pacientes en los que persistían bajos niveles de HDL y aumento de PCR Us a los tres meses, encontrándose valores de 3,35 μM, es decir, mucho más altos que los encontrados en una población sana (1,07 μM) por lo que se consideran pacientes con un alto grado de estrés oxidativo.

Discusión

La asociación entre niveles bajos de HDL e incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular ha sido bien establecida por medio de estudios clínico observacionales y epidemiológicos; relación soportada por el potencial antiaterogénico de esta partícula (1). El HDL posee efectos benéficos sobre la función del endotelio por su capacidad de reducir la interleuquina 1 y la expresión de moléculas de adhesión endotelial como la E-selectina y VCAM-1 (molécula de adhesión de células vasculares tipo 1) y por inducir la activación de la óxido nítrico sintetasa (2). Muchos investigadores han demostrado que HDL sirve de transportador de sustancias bioactivas de lisosfingolópidos como la esfingosina 1 fosfato, que al actuar sobre receptores endoteliales inducen vasorelajación e inhibición de la apoptosis (2). Por su alto contenido de apo A-1 y por la presencia de enzimas como la paraoxonasas (PON), el factor acetilhidrolasa activado de plaquetas (PAF-AH) y la glutatión peroxidasa, HDL también tiene propiedades antioxidantes (5).

La incidencia de la severidad de un primer evento cardíaco esta inversamente relacionado con las concentraciones plasmáticas de HDL y está ha demostrado el efecto cardioprotector directo de esta lipoporoteína, contra la lesión que se observa por los fenómenos de isquemia y reperfusión, siendo esta acción del HDL independiente de su función en el metabolismo lipídico (6). Los pacientes que ingresaron en nuestro estudio con eventos aterotrombóticos agudos y con niveles bajos de HDL mostraron una respuesta inflamatoria mayor, expresada por aumentos de la PCR-Us cuando esta se medía al ingreso, a las 48 horas y a los tres meses de haber estado en tratamiento con atorvastatina, con aspirina y con inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina básicamente. La HDL funcional también juega un papel importante en la inflamación, por lo que podríamos concluir que niveles óptimos de esta lipoproteína participarían en retardar la propagación de la respuesta inflamatoria y oxidativa en la pared endotelial (7).

Si analizamos en forma separada los resultados, encontramos que los pacientes con baja HDL presentaron un pico de elevación de PCR- Us a las 48 horas que no se observó en el grupo con niveles normales de HDL, hecho que podría reflejar el mayor grado de inflamación que ocurre cuando hay lesión por mecanismos de isquemia y de repercusión, los cuales pueden suceder en forma tardía, 48 horas después del evento agudo. En estudio en animales, en los que se ha utilizado corazón aislado sometido a isquemia y reperfusión y administración de HDL sintética, se ha observado liberación de prostaglandinas y disminución de los niveles de factor de necrosis tumoral a (FNT-a) ejerciendo un papel cardioprotector (6).

Más de la mitad de los pacientes de nuestro estudio con HDL baja, presentaron resistencia a la insulina medido por HOMA; recordemos que el fenotipo del síndrome metabólico se caracteriza por resistencia a la insulina, por dislipidemia aterogénica, por estrés oxidativo y por elevado riesgo cardiovascular, que frecuentemente involucra niveles subanormales de HDL (8). Hoy en día existen evidencias de una estrecha relación entre cambios metabólicos y el sistema inmune (9) y se reconoce que la inflamación conduce a cambios en el metabolismo lipídico y que la respuesta de fase aguda se dispara cuando ocurre un daño tisular en forma aguda. El metabolismo lipídico participa también en la reparación de los tejidos a través de la repartición de nutrientes, observándose aumentos del colesterol, de los triglicéridos y una mayor oxidación de lipoproteína de baja densidad (LDL) y de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La activación de la cascada inflamatoria puede inducir una disminución en HDL, con deterioro en el transporte reverso del colesterol (con cambios paralelos en las apolipoproteínas y en las enzimas) y con pérdida de su capacidad antioxidante (10). En el contexto del síndrome metabólico, en donde se consigue una estrecha relación con parámetros inflamatorios como PCR-Us, estos cambios lipidícos observados con el HDL pueden reflejar una respuesta inflamatoria aguda que se hace crónica, bien por la intensidad del estímulo, o bien por la persistencia del mismo, como sucede en el proceso de resistencia a la insulina y en el aumento de las respuestas oxidativas que afectan y activan el endotelio, llevándolo a disfunción y a daño morfológico endotelial, hechos que culminan en enfermedad cardiovascular.

Nuestros pacientes con valores bajos de HDL permanecían, después de los tres meses, con un grado persistente de elevación de PCR Us en riesgo moderado para los hombres (PCR= 2,33 mg/dl) y en alto riesgo para las mujeres (PCR= 4,01 mg/dl), tomando como criterios los establecidos por la American Heart Association (PCR: riesgo bajo <1mgr/dl, riesgo moderado 1-3 mg/dl y riesgo alto 3-10 mg/dl). La persistencia en estos pacientes de un alto grado de estrés oxidativo después de tres meses quedó demostrada por la elevación de la MDA, uno de los productos de la peroxidación lipídica, lo que refleja que mantener HDL baja y el tratamiento con estatinas requiere de terapias o medidas complementarias para bajar la oxidación y la inflamación en este grupo de pacientes. En cuanto a las estatinas, sobre todo con sinvastatina, están descritas acciones pleiotrópicas de estas drogas (7) que pueden disminuir la inflamación, medida por la actividad quimiotáctica de los monocitos y por la peroxidación lipídica. Estos cambios, importantes en la población de pacientes con enfermedad cardiovascular, no fueron significativos en la población de este estudio, que cuyos niveles de HDL eran superiores a 40 mg/dl (11). ]]> Finalmente los resultados de nuestro trabajo nos permiten plantear las siguientes conclusiones:

• En los pacientes que presentan niveles bajos de HDL (hombres <40 mg/dl y mujeres
• En los pacientes que presentan niveles bajos de HDL (hombres <40 mg/dl y mujeres
• Los pacientes que tres meses después del evento agudo persisten con niveles bajos de HDL, presentan también valores elevados de de PCR- Us (sobre todo el grupo de mujeres) por lo que se convierten en grupo de riesgo para presentar de nuevo un evento agudo.
• La resistencia a la insulina es un proceso fisiopatológico que subyace en pacientes con enfermedad cardiovascular y con niveles bajos de HDL, por lo que hay que explorar en todo paciente con HDL baja y enfermedad cardiovascular la presencia de resistencia a la insulina como mecanismo fisiopatológico concomitante que intervienen en el mantenimiento de cambios lipídicos, oxidación, inflamación y presencia de enfermedad cardiovascular, cuya característica constante es el mantenimiento de elevación de marcadores inflamatorios como la PCR Us.

Referencias

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