Presentación de caso y Revisión de la Literatura
Reticulohistiocitosis multicéntrica
Multicentric reticulohistiocytosis
Francisco Vargas1, Juan Pablo Restrepo1, Carlos Jaime Velásquez1, Mónica Patricia Velásquez2, Ruth Eraso2, Luis Alonso González3, Gloria Vásquez3, Oscar Uribe3, Luis Alberto Ramírez3, Luis Alfonso Correa4
1 Residentes de Reumatología. Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia.
2 Pediatras reumatólogas. Profesoras del servicio de reumatología. Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia. ]]>
Recibido para publicación: julio 25/2007 Aceptado en forma revisada: agosto 31/2007
Resumen
La reticulohistiocitosis multicéntrica (RHM) es una enfermedad de etiología desconocida que afecta principalmente a mujeres en la cuarta década de la vida. La afección articular se caracteriza por la presencia de sinovitis simétrica de miembros superiores especialmente en manos y afección de piel presentando lesiones de diferente morfología más comúnmente nódulos y pápulas localizadas principalmente en cara y miembros superiores. Puede existir además compromiso de órganos internos como pulmón, corazón, tracto gastrointestinal y glándulas salivales. Esta patología se ha relacionado con la aparición de neoplasias malignas en diferentes órganos como mama, ovario, cérvix y linfomas llegando a ser considerada por diferentes autores como una manifestación de un síndrome paraneoplásico. Los exámenes de laboratorio en estos pacientes evidencian alteraciones en el cuadro hemático, perfil hepático así como marcadores de autoinmunidad. El diagnóstico confirmatorio de la enfermedad se determina por el estudio histológico donde se demuestran células histiocíticas (histiocitos mononucleares) gigantes multinucleadas (con diámetro de 50-100 µm) con citoplasma eosinofílico y gránulos finos con apariencia de vidrio esmerilado. Múltiples medicamentos han sido usados como ciclofosfamida, metotrexate, azatioprina, clorambucil y regímenes conjugados. Se informa el caso de una paciente de sexo femenino de 51 años, raza blanca, que consulta por cuadro clínico de cuatro meses de evolución caracterizado por astenia, adinamia, fiebre subjetiva nocturna, pérdida de peso, poliartritis inflamatoria de carpos, codos y rodillas, así como la aparición de lesiones cutáneas en forma de pápulas dolorosas de color violáceo que se localizaban en cara, codos, manos y flancos.
Palabras clave: reticulohistiocitosis multicéntrica, enfermedades histiocíticas, síndromes paraneoplásicos.
Multicentric reticulohistiocytosis (MRH) is a disease of unknown etiology that affects primarily women in the fourth decade of life. Articular involvement is characterized by the presence of symmetric synovitis of the upper extremities, particularly of the hands, and compromise of the skin with lesions of different morphology, more commonly nodules and papules localized mainly on the face and upper extremities. There can also be involvement of internal organs such as lung, heart, gastrointestinal tract and salivary glands. This disease has been linked to malignant neoplasms of different organs like breast, ovary, uterine cervix and lymphomas, leading some authors to consider this disease a manifestation of a paraneoplastic syndrome. Laboratory testing in these patients show abnormalities of the complete blood count, liver function tests as well as markers of autoimmunity. Histological studies confirm the diagnosis by demonstrating giant multinucleated histiocytic cells (mononuclear histiocytes-diammeter of 50 to 100 µm) with an eosinophilic cytoplasm and fine granules that give the cells a ground glass appearance. Multiple medications have been used to treat this disease including cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, chlorambucil and combined regimens. We document the case of a 51 year old caucasian female patient that was evaluated because of a 4 month history of subjective fever, weakness, fatigue, weight loss, inflammatory bilateral polyarthritis of the wrists, elbows and knees as well as the appearance of painful violaceous papules on the surface of the face, elbows, hands and flanks.
Key words: multicentric reticulohistiocytosis, histiocitic diseases, paraneoplastic syndrome.
]]> Introducción
La reticulohistiocitosis multicéntrica (RHM) es una enfermedad poco común que afecta a mujeres de edad media, clínicamente caracterizada por síntomas articulares y cutáneos. Aunque no se puede considerar como un síndrome paraneoplásico, uno de cada cuatro casos guarda relación con la presencia de una enfermedad maligna. Se reporta el caso de una paciente de sexo femenino que ingresa a nuestro centro con un síndrome constitucional asociado a poliartritis inflamatorias.
Presentación del caso
Una mujer de 51 años, de raza blanca, es admitida en nuestro centro hospitalario por cuadro clínico de cuatro meses de evolución caracterizado por astenia, adinamia, fiebre subjetiva nocturna, pérdida de peso no cuantificada, dolor en ambos hemitórax y disnea de esfuerzos. La paciente presentaba además poliartritis inflamatoria que se inició en rodillas y codos y posteriormente comprometió carpo, tarso y lesiones cutáneas en forma de pápulas dolorosas de color violáceo que se localizaban en cara, codos, manos y flancos.
La evaluación de la paciente reveló sinovitis de hombros, muñecas, codos y rodillas así como pápulas de color violáceo en párpados superiores, pabellón auricular, superficies extensoras de codos, articulaciones metacarpofalángicas y articulaciones interfalángicas distales (Figura 1).
Los exámenes paraclínicos evidenciaron un síndrome anémico normocítico normocrómico, prueba de Coomb directo positivo, factor reumatoide negativo, deshidrogenasa láctica elevada, hipergammaglobulinemia de tipo policlonal, anticuerpos antinucleares positivos 1:640 patrón nucleolar. En las radiografías de manos se observaron quistes subcondrales, erosiones en articulaciones interfalángicas distales con un espacio articular preservado (Figura 2). El estudio ecocardiográfico demostró la presencia de derrame pericárdico e hipertensión pulmonar. El angiotac de tórax reportó imágenes sugestivas de un evento tromboembólico pulmonar con afección de segmentos pulmonares inferiores y una masa mediastinal anterior. La biopsia de piel evidenció histiocitos y células gigantes multinucleadas (Figura 3) y la biopsia de la lesión mediastinal confirmó la presencia de un tumor indiferenciado de células pequeñas.
]]>Discusión del caso y revisión de la literatura
La reticulohistiocitosis es un desorden sistémico poco frecuente de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de erupciones papulares y nodulares en piel y mucosas acompañado de poliartritis erosiva.
Los primeras descripciones de la enfermedad se remontan a la década de los 30 (1937) con los reportes de los doctores Weber y Freudenthal quienes describieron un caso de xantomatosis con características histológicas atípicas. Sin embargo, no fue hasta 1954 cuando el término de reticulohistiocitosis fue acuñado por los doctores Golz y Laymon quienes definieron la enfermedad como "Reticulohistiocitosis multicéntrica de la sinovia y de la piel"1,2. Múltiples sinónimos han sido utilizados en la literatura para designar este síndrome dentro de los cuales se mencionan histiocitosis de células gigantes, dermatoartritis lipoide y reticulohistiocitosis de células gigantes.
Desde entonces los reportes de la enfermedad han sido esporádicos, describiéndose hasta el año 2004 algo más de 200 casos en la literatura mundial3. Si bien la enfermedad tiene una distribución global, el mayor número de casos reportados ha sido en Estados Unidos y en el Reino Unido.
Fisiopatología
La RHM hace parte del grupo II de las histiocitosis no Langerhans, grupo que se caracteriza por la proliferación local de los fagocitos. No se ha demostrado hasta la fecha que exista un componente genético o familiar que sea responsable o incremente el riesgo de desarrollar RHM4,5.
La etiología exacta de la RHM no ha sido definida pero el curso clínico de la enfermedad y sus características patológicas sugieren que se trata de un proceso reactivo de los macrófagos ante un factor disparador no conocido el cual produce un desorden en la función celular favoreciendo un estado proinflamatorio6. Dentro de los agentes disparadores, las micobacterias han sido propuestas como factores responsables de la reacción inflamatoria; sin embargo, y aunque estos pacientes presentan una prueba de tuberculina positiva, no se ha logrado aislar micobacterias de las lesiones activas de la enfermedad7. Se han sugerido otros agentes disparadores relacionados con trastornos inmunes como endocrinopatías y neoplasias; sin embargo, no se ha demostrado esta relación.
Los cambios patológicos característicos de la RHM consisten en activación no controlada de macrófagos con formación de granulomas y células gigantes multinucleadas. La sobreactivación de macrófagos ha sido evidente dada la liberación de citoquinas que generarían la proliferación de nuevos macrófagos así como la fagocitosis8.
]]> Citoquinas como la interleuquina-12, interleuquina-1ß, interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) generados por macrófagos activados serían los responsables de las erosiones óseas y cartilaginosas visibles en pacientes con reticulohistiocitosis9.
Manifestaciones clínicas iniciales y curso clínico
La reticulohistiocitosis es una enfermedad no hereditaria que afecta principalmente a mujeres en la cuarta década de la vida con una relación tres a uno. Menos frecuentemente la RHM se presenta en los extremos de la vida10,11.
La enfermedad es de comienzo insidioso y curso progresivo. Cuarenta por ciento de los pacientes debutan con manifestaciones articulares, 30% presenta al inicio síntomas cutáneos y un 29% de los pacientes debuta con una forma mixta presentando manifestaciones tanto dermatológicas como articulares. El periodo de latencia entre el inicio de los síntomas articulares y el cuadro cutáneo es variable pudiendo ser de meses a años4.
Otra forma menos frecuente de inicio de la enfermedad incluye manifestaciones esofágicas tipo disfagia y odinofagia secundaria a la presencia de nódulos en el territorio orofaríngeo.
Luego del inicio de la sintomatología, el curso clínico de la RHM es caracterizado por periodos de remisión con periodos de exacerbación, pudiéndose presentar resolución espontánea de los síntomas en un periodo de siete años luego del inicio de la sintomatología; sin embargo, son comunes las secuelas principalmente de índole articular (11% al 45% de los pacientes) a pesar de la mejoría sintomática4, 12 (Tabla 1).
Compromiso articular
El compromiso articular tiende a ser progresivo, de características inflamatorias, presentando edema de la articulación y dolor de moderada intensidad. El inicio de la enfermedad es caracterizado por un compromiso articular simétrico, que afecta principalmente las articulaciones interfalángicas de manos. En orden de frecuencia las articulaciones más afectadas son las pequeñas de manos (75%), rodillas (65%), muñecas (46%), codos (36%), tobillos y caderas (9%), pies (6%), cuello y columna (2%)4,13. La afección articular es más severa los primeros años de la enfermedad disminuyendo su agresividad luego de un periodo de ocho a diez años después del inicio de los síntomas14.
]]> El curso clínico de la enfermedad articular es variable. La mitad de los pacientes puede tener un curso clínico severo caracterizado por una rápida evolución a artropatía erosiva severa y a una artropatía mutilante generando secuelas de dedos en catalejo o "acordeón"4. Otro grupo de pacientes pueden tener un curso más benigno con mejoría espontánea del cuadro articular luego de dos a cinco años del inicio de los síntomas15.Si bien algunas imágenes en la RHM no permiten diferenciar esta patología de otras enfermedades que cursen con artropatía inflamatoria, ciertas características sugieren este diagnóstico13,16. Los estudios de imágenes se caracterizan por compromiso articular erosivo que generan ampliación del espacio articular, pérdida del cartílago articular y resorción del hueso subcondral. Las áreas más frecuentemente comprometidas en los estudios radiográficos son en el 75% de los pacientes las articulaciones interfalángicas (principalmente las distales). Otras articulaciones como la muñeca, columna cervical, compromiso sacroilíaco y costovertebral pueden presentar cambios erosivos17. No es común la presencia de osteopenia yuxtaarticular o de neoformación ósea.
Manifestaciones dermatológicas
La afección de piel se caracteriza por lesiones en forma de nódulos y pápulas localizadas más comúnmente en cara y manos.
Las lesiones nodulares son variables en tamaño, de pocos milímetros hasta dos centímetros; variables en número, desde pocas lesiones hasta lesiones múltiples y caracterizadas por tener una distribución céfalo-caudal, disminuyendo el número en la parte inferior del tronco y en las extremidades inferiores. En la región de las manos, las lesiones nodulares se ubican en el dorso, borde lateral de los dedos y pueden tomar forma de pequeñas tumefacciones alrededor del borde ungueal lo cual es característico de esta enfermedad. En el cráneo, las lesiones se localizan primordialmente en orejas, puente de la nariz y región del occipucio. Las lesiones pueden confluir formando placas y generando fascies leonina12, 18. El caso reportado presentaba lesiones que típicamente se han descrito en pacientes con RHM según diferentes series como las lesiones nodulares violáceas o las lesiones en collar de perlas periungueales.
Se han descrito otras manifestaciones cutáneas como son:
· Lesiones ulcerosas19, 20.
· Placas hipocrómicas localizadas en cara y brazos21.
· Lesiones tipo telangiectasias únicas o asociadas a los nódulos típicos de la enfermedad o menos común nódulos sangrantes22.
]]> · Eritrodermia y fenómeno de Köebner23, 24.Una tercera parte de los pacientes pueden tener lesiones en mucosas afectando la cavidad oral y nasal. Mucho menos frecuentes son lesiones en el área genital y perianal25, 26.
Las lesiones antes descritas, pueden remitir espontáneamente o hacerlo en respuesta al tratamiento.
Otras manifestaciones clínicas
La RHM debe de ser considerada una enfermedad sistémica en la cual cualquier territorio de la anatomía corporal puede estar comprometido.
Síntomas constitucionales han sido reportados en diferentes series: pérdida de peso (15%), debilidad (10%), síntomas cardiovasculares (9%), mialgias (6%), fiebre (5%), anorexia (4%), disfagia (3%) y linfadenopatías (3%). La presencia de dislipidemia y tuberculina positiva se ha reportado en el 30-58% y 12-50% de los casos, respectivamente27-29.
Existen reportes de compromiso pulmonar, cardiaco, tracto gastrointestinal y glándulas salivales9, 29, 30. El compromiso pulmonar tiende a ser bilateral y simétrico, presentando lesiones nodulares con lesiones intersticiales. También se ha descrito la presencia de derrame pleural, fibrosis pulmonar y adenopatías hiliares27.
Existen pocos reportes de RHM durante la gestación. Se ha descrito la presencia de proteinuria y preeclampsia en las pacientes con RHM sugiriendo una relación causal clara entre la RHM y los trastornos hipertensivos del embarazo. Puede existir relación entre el grado de actividad articular en la RHM y la severidad del compromiso obstétrico31-33.
]]> Reticulohistiocitosis como enfermedad paraneoplásica
Desde 1969 Barrow sugirió la asociación entre RHM y malignidad4. El primer reporte en 33 pacientes con RHM documentó cinco casos de cáncer. Luego de estas primeras descripciones, reportes más recientes han encontrado asociaciones variables entre un 24% y un 31%8, 34, 35.
En la mayoría de los reportes el diagnóstico entre malignidad y RHM ocurre transcurridos al menos dos años de la enfermedad histiocítica; sin embargo, el tiempo entre el inicio de la RHM y el diagnóstico de cáncer puede ser de meses o presentarse simultáneamente las dos enfermedades como ocurre en este caso36.
No hay un tipo histológico de cáncer que sea predominante en pacientes con RHM y diferentes tipos de neoplasias han sido descritas en pacientes con RHM dentro de las cuales se mencionan mama, ovario, cervix, mesoteliomas, linfomas, melanomas, carcinomas de pene y estómago37, 38. En el caso que se reporta, se confirmó la presencia de un linfoma a nivel mediastinal lo cual ya ha sido reportado por otros autores39.
Se ha descrito que la resolución del proceso neoplásico se acompaña de la desaparición de los síntomas de RHM40.
Estudios de patología
El diagnóstico de la RHM se basa en el hallazgo histopatológico de muestras obtenidas tanto de lesiones en piel como de tejido sinovial.
En estudios por microscopía de luz en estadios tempranos de la enfermedad predomina la infiltración celular de eosinófilos, linfocitos, histiocitos con escaso número de células gigantes. Con la evolución de la enfermedad predomina la presencia de células gigantes con menor infiltrado de otros tipos celulares. Las células gigantes, hallazgos característicos de la enfermedad, son células histiocíticas (histiocitos mononucleares) gigantes multinucleadas de 50-100 ìm de diámetro con un citoplasma eosinofílico con gránulos finos y apariencia en vidrio esmerilado. Otras células inflamatorias pueden estar presentes pero en menor número. Los estudios de histoquímica practicados a los especímenes reportan infiltración no específica de lípidos y la presencia de un componente polisacárido en el interior de los histiocítos y de las células gigantes. Coloraciones como Sudan III, Sudan IV, Scharlach R, Nile blue, y oil red O sugieren un componente de grasas neutras y el Sudan Negro R sugiere un componente fosfolipídico4, 41, 42.
Las lesiones sinoviales son histológicamente similares a las lesiones encontradas en piel; sin embargo, el número de células gigantes tiende a ser menor.
]]> La microscopía electrónica confirma la presencia de numerosos gránulos electro-densos adyacentes al aparato de Golgi con coloraciones positivas para fosfatasa ácida, formando un halo, el cual representa la presencia de lisosimas. Vacuolas lipídicas son halladas en los histiocitos representando un proceso degenerativo en lugar de un sitio de almacenamiento de lípidos43, 44.Los estudios con inmunohistoquímica son positivos para CD4, CD45, CD68, lisosimas, á1 antitripsina y extendidos negativos para CD20, S100 y factor XIIa, aunque existen controversias en estos hallazgos haciendo complicado determinar el posible origen de estas células gigantes41,45- 47.
Estudios de laboratorio
No hay una prueba diagnóstica de la RHM pero diferentes alteraciones pueden ser encontradas (Tabla 2).
· Cerca de la mitad de los pacientes presentan síndrome anémico normocítico normocrómico con velocidad de sedimentación elevada como en el caso que se reporta.
· La dislipidemia con hipercolesterolemia está presente en una tercera parte de los casos.
· Menos frecuente ha sido reportada la presencia de Factor Reumatoide, anticuerpos antinucleares e hipergammaglobulinemia.
· El estudio de líquido sinovial realizado a pacientes con RHM ni tiene características específicas ni uniformes; es así como se reportan recuentos celulares y recuentos diferenciales no uniformes.
]]>Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la RHM involucra múltiples patologías que pueden generar un reto al clínico.
· La RHM difiere de la artritis reumatoide (AR) en la carencia de la osteoporosis yuxta-articular, la presencia de un espacio articular incrementado y un compromiso de articulaciones interfalángicas distales (IFD), lo cual no es común en la AR3, 48.
· El compromiso de las articulaciones interfalángicas distales IFD es común en la artritis psoriásica, la cual puede presentar en ausencia de lesiones cutáneas. Las erosiones en psoriasis pueden también producir dedos en catalejo como sucede en pacientes con artritis reumatoide. Sin embargo, en la artritis psoriásica la neoformación ósea, la presencia de entesitis, la anquilosis intra-articular y el compromiso asimétrico permiten diferenciar la presencia de RHM13, 49.
· La osteoartritis erosiva igualmente puede comprometer las articulaciones IFD; sin embargo, la presencia de neoformación ósea, osteofitos, es un punto básico en el diagnóstico diferencial49.
· En la enfermedad articular por cristales de urato monosódico, gota, se asocia igualmente con compromiso de las articulaciones interfalángicas distales. Sin embargo, en la gota existe un compromiso importante de los tejidos blandos periarticulares (tofos), además el compromiso generalmente es asimétrico, respeta el espacio articular y presenta lesiones en "overhanging" en los estudios de radiología50.
· El reumatismo fibroblástico es una enfermedad poco común que puede simular la RHM por la presencia de lesiones cutáneas y artropatía destructiva simétrica con cambios erosivos en los IFD. Sin embargo, la presencia de fenómeno de Raynaud y esclerodactilia en el reumatismo fibroblástico así como la presencia de osteoporosis yuxtaarticular son herramientas útiles para diferenciar las dos enfermedades51.
· El Xantogranuloma juvenil y los tumores de células gigantes son parte del diagnóstico diferencial; sin embargo, estas patologías no cursan con sinovitis y la inmunohistoquímica de los xantogranulomas son positivos para factor XIIIa y los tumores de células gigantes son positivos para la actina del músculo liso (HHF35) 52.
· Las lesiones dermatológicas en RHM pueden simular lesiones por sarcoidosis, lepra lepromatosa, granuloma anular, xantomas, lipomas, proteinosis lipoide y enfermedad de Fabre.
]]> · Zayid reportó una forma familiar de dermatoartritis histiocítica cuya única diferencia con la RHM es su forma de presentación como enfermedad familiar. Además esta patología se inicia tempranamente en la vida y cursa con una importante lesión ocular53.· Si bien la polimiositis y la dermatomiositis no son diagnósticos diferenciales comunes, ciertas características pueden obligar a considerarlas. La presencia de telangiectasias periungueales así como las características de la histología son los elementos determinantes en el diagnóstico y diferenciación de estas dos enfermedades54-56.
Tratamiento
Existen autores que sugieren que la intervención farmacológica en la RHM no cambia el curso clínico de la enfermedad57. Sin embargo, el daño articular generado en la RHM puede ser tan severo como el observado en pacientes con artritis reumatoide y la dermatitis puede generar secuelas estéticas importantes. Por estas razones se ha sugerido que la enfermedad debe ser tratada de una manera agresiva58, 59.
Múltiples medicamentos han sido sugeridos como posibilidades de intervención en pacientes con RHM. Entre otros, ciclofosfamida, metotrexate, azatioprina, clorambucil y regímenes conjugados60.
Tratamiento con antiinflamatorios no esteroides y analgésicos pueden ser útiles en las formas leves de la enfermedad61.
El uso de esteroides como monoterapia en dosis altas (prednisona 1 mg kilo día) o dosis bajas (menos de 10 mg día) pueden tener un papel paliativo en los síntomas articulares pero no son útiles en inducir remisión de la enfermedad. La adición de antimaláricos puede tener buenos resultados62.
El uso de metotrexate (7,5 mg a 25 mg semanales) ha evidenciado buenos resultados en relación a mejoría de los síntomas y el tamaño de las lesiones nodulares además de mejorar la sinovitis. En el estudio de Gourmelen, metotrexate a dosis de 7,5-10 mg evidenció resolución del cuadro en 34 meses de tratamiento en una paciente de 64 años con RHM59, 60.
Ciclofosfamida oral (200 mg/día), clorambucil (0,1 mg/kilo/día) y ciclosporina han evidenciado resultados similares al metotrexate en términos de mejoría de la sinovitis y efecto sobre el tamaño de los nódulos cutáneos60, 63, 64.
]]> Nuevas alternativas como los bloqueadores del factor de necrosis tumoral se presentan como opciones de tratamiento para pacientes con diagnóstico de RHM que han sido refractarios a metotrexate y esteroides65. En la actualidad existen informes de pacientes con RHM refractarios a tratamiento con metotrexate en los que se ha logrado resolución de los síntomas articulares con el uso de etanercept a dosis de 25 mg subcutáneo dos veces por semana (66-68). El infliximab, otro inhibidor del factor de necrosis tumoral, también ha sido utilizado en dosis de 3 mg/kg/dosis hasta 5 mg en combinación con metotrexate y azatioprina en pacientes refractarios, documentando una respuesta adecuada de las manifestaciones cutáneas pero con poco efecto sobre las manifestaciones articulares70.Existen informes del uso de bifosfonatos, específicamente el ácido zolendrónico y alendronato, en pacientes con RHM con resultados satisfactorios. Los posibles mecanismos de acción de los bifosfonatos podrían estar en relación con su capacidad de inhibir la infiltración de histiocítos (monocitos y macrófagos) favoreciendo su apoptosis además de disminuir la producción de metaloproteinasas de matriz en las lesiones de pacientes con RHM. El alendronato ha evidenciado ser efectivo para el manejo de las manifestaciones articulares y cutáneas de la enfermedad71-75.
Conclusión
La reticulohistiocitosis es una enfermedad sistémica poco frecuente, de etiología aún no conocida y que se caracteriza por compromiso de múltiples órganos pudiendo generar artropatía erosiva y aun mutilante así como lesiones cutáneas que pueden generar secuelas estéticas importantes. Se ha clasificado como una enfermedad paraneoplásica dada una asociación importante con la presencia de malignidad. El tratamiento de la enfermedad debe ser iniciado tempranamente con el fin de evitar secuelas irreversibles en los pacientes. En la actualidad, drogas como metotrexate y ciclofosfamida son las que presentan mejor evidencia considerando tasas de respuesta.
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