Aspectos determinantes en la presentación de la enfermedad infecciosa de la bursa1
Key points in the presentation of the infectious bursal disease
Javier Andrés Jaimes-Olaya* / Diana Claudia Álvarez Espejo** Jairo Jaime Correa*** / Víctor Julio Vera Alfonso****
1 Los autores agradecen a la División de Investigaciones de la Sede Bogotá y al Posgrado en Salud y Producción Animal, de la Facultad de Medicina Veterinaria y de Zootecnia de la Universidad Nacional de Colombia por el apoyo económico para la realización de investigaciones en el área a través del proyecto número 8010025
* Médico veterinario, Universidad Nacional de Colombia, M.Sc. en Salud Animal, Universidad Nacional de Colombia. Profesor asistente de la Facultad de Ciencias Agropecuarias e investigador asociado del Instituto La Salle de Investigaciones Avanzadas de la Vicerrectoría de Investigación y Transferencia de la U.L.S. Miembro del Grupo de Microbiología y Epidemiología de la Universidad Nacional de Colombia. Correo electrónico: jajaimeso@lasalle.edu.co
** Médico veterinario, Universidad Nacional de Colombia. Miembro del Grupo de Microbiología y Epidemiología de la Universidad Nacional de Colombia. Médico veterinario del Laboratorio de Medicina Aviar, del Laboratorio Nacional de Diagnóstico Veterinario (CEISA), Instituto Colombiano Agropecuario (ICA). Correo electrónico: dcalvareze@unal.edu.co
*** Médico veterinario, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales (UDCA), M.Sc., Ph.D. en Inmunología y Microbiología, Université Laval de Canadá. Profesor asociado de la Facultad de Medicina Veterinaria y de Zootecnia de la Universidad Nacional de Colombia. Miembro del Grupo de Microbiología y Epidemiología de la Universidad Nacional de Colombia. Correo electrónico: jjaimec@unal.edu.co
**** Médico veterinario, Universidad Nacional de Colombia, M.Sc., Ph.D. en Química, Universidad Nacional de Colombia. Profesor asociado de la Facultad de Medicina Veterinaria y de Zootecnia de la Universidad Nacional de Colombia. Miembro del Grupo de Microbiología y Epidemiología de la Universidad Nacional de Colombia. Correo electrónico: vjveraa@unal.edu.co
]]> Fecha de recepción: febrero 4 de 2009Fecha de aprobación: marzo 5 de 2009
Resumen
La enfermedad infecciosa de la bursa, o enfermedad de Gumboro, es una patología inmunosupresiva de las aves de gran importancia en la industria avícola, debido a las grandes pérdidas económicas que produce no sólo por su efecto directo, sino por la predisposición a infecciones secundarias y a la interferencia con las vacunas comerciales, disminuyendo la eficacia de éstas. Es producida por el virus de la enfermedad infecciosa de la bursa (IBDV), el cual es un birnavirus de genoma RNA, con alta capacidad de mutación, por lo que el agente se encuentra en continua evolución. Esta enfermedad posee tres tipos de presentación clínica: forma subclínica, forma clínica leve o moderada y forma clínica severa. El tipo de manifestación clínica está determinado principalmente por tres factores: la edad de las aves en el momento de la infección; el tipo de cepa actuante o la variabilidad genética de la misma y el grado de inmunidad. En este artículo se discutirá cada uno de estos factores y su relevancia en la presentación de la enfermedad. Estos elementos son de vital importancia para establecer programas de prevención y control eficaces.
Palabras clave: Enfermedad infecciosa de la bursa, inmunosupresión, aves, inmunidad, cepas actuantes.
Abstract
The infectious bursal disease or Gumboro disease is an immunosuppressive pathology of birds, which has great importance in the poultry industry due to large economic losses that it produces not only for its direct effect, but because of the susceptibility to secondary infections, interference with commercial vaccines, reducing the effective use of them. The disease is produced by the infectious bursal disease virus (IBDV), which is an RNA genome birnavirus, with high capacity for mutation, so the agent is continually evolving. The pathology has three types of clinical presentation: a subclinical form, a mild or moderate clinical form and a severe clinical form. However, the type of manifestation is determined mainly by three factors: the age of birds at the time of infection, the type of strain or acting or genetic variability of it, and the immunity degree. In this article, we discuss each of these factors and their importance in the presentation of the disease. These elements are vital in order to establish effective prevention and control programs.
Keywords: Infectious bursal disease, immunosuppresion, birds, immunity, acting strains.
Generalidades de la enfermedad
El virus de la enfermedad infecciosa de la bursa (IBDV) o enfermedad de Gumboro causa una enfermedad altamente contagiosa de gran importancia en las explotaciones avícolas mundiales, caracterizándose principalmente por la inducción de estados inmunosupresivos severos en aves comerciales jóvenes (Lukert & Saif, 2003; Müller et ál., 2003). Las aves comerciales son las más susceptibles a la infección, aunque pavos y patos pueden verse infectados sin desarrollar la enfermedad (Sharma et ál., 2000). La infección por el IBDV se produce de forma horizontal, a través del contacto con secreciones provenientes de animales enfermos, en las cuales el virus puede permanecer infectivo hasta 122 días (Lukert & Saif, 2003). El virus ingresa por la vía oral al animal e inicia una colonización rápida de los tejidos linfoides asociados al intestino y ciego; posteriormente ingresa al sistema circulatorio del ave causando una viremia de tipo primario, y con esta, una distribución a diferentes órganos, en especial a la bursa o bolsa de Fabricio, órgano blanco del virus. Permanece activo durante periodos de hasta 3 semanas (Tsukamoto et ál., 1995; Elankumaran et ál., 2002; Lukert & Saif,2003) . Además de la bursa, el virus coloniza otros órganos y tejidos, con mayor afinidad hacia los de tipo linfoide o aquellos donde existan linfocitos B maduros o en proceso de maduración; por tanto, los principales efectos de la infección se presentan en el sistema inmune, induciendo en las aves procesos inmunosupresivos o inmunodepresivos con consecuencias graves para los sistemas de producción. En casos severos de infección con cepas agresivas o muy virulentas, se produce una colonización masiva a diferentes órganos, llevando a la muerte de los animales en un periodo muy corto (Mardassi et ál.,2004) . En el interior de la bursa, el IBDV es replicado continuamente y, a partir de ésta, es excretado por la vía digestiva para continuar con ciclos de trasmisión a otras aves (Benton et ál., 1967; Lukert & Saif, 2003).
El diagnóstico de la enfermedad se realiza desde tres puntos de vista: detección de las lesiones causadas por la infección en las aves, detección de la respuesta inmune inducida por el virus y detección del agente infeccioso o de su genoma (Lukert & Saif, 2003; Eterradossi, 2004). El primer aspecto evalúa las lesiones macroscópicas y microscópicas causadas por el agente en los órganos blanco en las aves; este tipo de diagnóstico es rutinario y constituye el primer acercamiento a la identificación de la enfermedad en un lote de aves (Mohamed & Saif, 1996). El segundo aspecto son las pruebas de detección de anticuerpos para identificar y, en algunos casos, cuantificar la respuesta inmune de las aves a la infección con el virus. Dos de las técnicas de este tipo más utilizadas en laboratorios del mundo son la neutralización viral en cultivos celulares y las pruebas de ELISA (Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay o Inmunoensayo Asociado a Enzima), las cuales constituyen una excelente herramienta para evaluar tanto la posible infección como la respuesta de las aves ante la vacunación (Cardoso et ál., 1998; Castañeda et ál., 2006; Pérez et ál., 2008).
Las pruebas de detección del antígeno, en las que se busca la identificación del virus, son las más importantes desde el punto de vista del diagnóstico, ya que permiten la confirmación de la presencia del IBDV y, en muchos casos, su caracterización y clasificación (Hairul Aini et ál., 2008).
El aislamiento del virus puede considerarse como la prueba más significativa, ya que permite identificar el agente, comprobar su capacidad infectiva y mantenerlo disponible para posteriores estudios. El aislamiento del agente infeccioso generalmente se realiza en embriones de pollo de 9 a 11 días, inoculados en la membrana corion alantoidea o en cultivos celulares de linfocitos de pollo, fibroblastos de embrión de pollo o una combinación 50/50 de estos dos tipos celulares (Lukert & Saif, 2003). Sin embargo, algunos investigadores han demostrado la adaptación del IBDV a cultivos celulares provenientes de otras especies animales (Ujueta, 2006). Este procedimiento es laborioso y difícil de llevar a cabo, porque los resultados dependen de diversos factores, entre los que se encuentran la calidad de la muestra, la agilidad en el transporte de ésta, la etapa de la infección en que fue tomada y la experiencia del profesional que realiza el aislamiento.
Desde finales del siglo pasado, las pruebas moleculares han logrado un lugar de importancia en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas aviares. Una de las pruebas más difundidas es la reacción en cadena de la polimerasa- transcripción reversa (RT-PCR por su sigla en inglés), la cual es una técnica altamente sensible en la que se detecta el genoma del virus (Moscoso et ál., 2006; Hairul Aini et ál., 2008; Maw et ál., 2008). A partir de la RT-PCR es posible realizar la secuenciación de nucleótidos del IBDV detectado, la cual posibilita hacer estudios de filogenia para determinar la homología y la relación entre las diferentes cepas del virus detectadas en el mundo (Liu et ál., 2001; Meir et ál., 2001; Banda et ál., 2003; Mardassi et ál., 2004; Moscoso et ál., 2006; Rojs et ál., 2008). La qRT-PCR o RT-PCR cuantitativa es una modificación de la técnica enunciada, en la cual los resultados pueden ser obtenidos en "tiempo real". Esto implica una ventaja en la agilidad del diagnóstico, porque permite realizar la cuantificación de la carga de virus presente, ya que es mucho más sensible, y posibilita detectar el genoma del virus en cantidades mínimas de hasta 1 x 10-1 DIE50% (Moody et ál., 2000; Li et ál., 2007; Jaimes, 2008).
Características del agente infeccioso
La enfermedad de Gumboro es causada por el IBDV, el cual pertenece a la familia Birnaviridae y al género Avibirnavirus, y presenta los serotipos 1 y 2. El primero es el único con capacidad de inducir enfermedad en las aves, mientras que el segundo ha sido aislado de aves que no presentan la enfermedad (Van Der Berg, 2000; Lukert & Saif, 2003; Tacken et ál., 2003; Pous, 2005). Los miembros de la familia Birnaviridae se caracterizan por poseer un genoma de dos segmentos de ARN de doble hebra o banda (dsRNA por su sigla en inglés). El IBDV tiene cápside simple sin envoltura lipídica y posee una simetría icosaédrica, con un diámetro que varía entre 55 y 65 nm, con una densidad boyante en gradientes de cloruro de cesio entre 1,31 y 1,34 g/ml (Ozel & Gelderblom, 1985; Flint et ál., 2004; Lukert & Saif, 2003; Müller et ál., 2003; Tacken et ál., 2003; Harrison, 2007). Algunas de las características más importantes del agente infeccioso son su gran estabilidad en el medio ambiente, así como la capacidad de resistencia a soluciones como éter, cloroformo, fenol, amonio cuaternario, entre otros, y a condiciones de pH extremas entre 2 y 12. Esta situación dificulta en gran medida la eliminación del agente en galpones positivos, donde sólo los desinfectantes derivados del yodo parecen tener un efecto claro sobre el virus; sin embargo, en algunas explotaciones se utilizan combinaciones de desinfectantes que pueden destruir el agente, con algunas consecuencias para el tracto respiratorio de las aves (Lukert & Saif, 2003).
]]> Como se comentó, el serotipo 1 posee capacidad patogénica, mientras que el serotipo 2 no la posee, además de que no induce protección cruzada con el serotipo 1. Este serotipo 2 ha sido comprobado en pavos, sin presentación de enfermedad clínica (Jackwood et ál., 1985). El genoma de dsRNA está compuesto por dos segmentos designados A y B (figuras 1A y 1B). El segmento B es similar entre los dos serotipos; por el contrario, el segmento A difiere entre el serotipo 1 y el 2 (Jackwood et ál., 1982).El segmento A es de aproximadamente 3,3 kb, y contiene dos marcos abiertos de lectura (ORF por su sigla en inglés) parcialmente superpuestos (figura 1). El ORF más pequeño codifica para una proteína de 21 kDa conocida como VP5, la cual no es esencial para la replicación del virus, pero se ha relacionado con la capacidad patogénica de éste (Mundt & Müller, 1995; Mundt et ál., 1997; Yao et ál., 1998; Lombardo et ál., 2000; Tacken et ál., 2003). El segundo ORF, conocido como ORF largo, codifica para una poliproteína de 110 kDa, la cual es clivada de forma autocatalítica en tres proteínas: pVP2 (también conocida como VPX), VP3 y VP4 de 48 kDa, 32 kDa y 28 kDa, respectivamente (figura 2). En la región codificante por este ORF se encuentra una región del genoma que posee alta variabilidad, y que corresponde a la región codificante de la proteína pVP2 (Nagarajan & Kibenge, 1997). La proteína VP4 es no estructural, reconocida como una proteasa viral encargada del autoprocesamiento de las otras proteínas del virus, entre las que se encuentran la pVP2, la cual se transforma en una proteína de 40 kDa conocida como VP2.
La proteína VP2 es de tipo estructural, que corresponde al 50 o 51% de las proteínas virales, en la que se ha detectado un epítope conformacional que determina el serotipo. Se considera el mayor sitio antigénico del virus, pues induciendo la producción de anticuerpos por el animal. Dado que esta proteína es codificada por la región hipervariable del genoma del virus, la VP2 está sometida a cambios continuos en su secuencia de aminoácidos y, por tanto, en su conformación, llevando a la diferenciación antigénica entre las diferentes cepas del virus (Ture & Saif, 1992; Van den Berg, 2000; Meir et ál., 2001; Moscoso et ál., 2006; Jackwood & Sommer-Wagner, 2007). Por último, la proteína VP3, de tipo estructural, empaqueta el genoma viral durante la replicación; corresponde al 41% de las proteínas virales y también constituye un sitio antigénico, pero de menor importancia que la VP2 (Nagarajan & Kibenge, 1997; Tacken et ál., 2003).
El segmento B del IBDV codifica para la proteína VP1, la cual es una ARN polimerasa-dependiente de ARN (RdRp RNA dependent - RNA polymerase), encargada de la replicación del virus, pero que también cumple un papel muy importante en la modulación de la virulencia in vivo (Liu & Vakharia, 2004; Von Einem et ál., 2004).
Formas de presentación de la enfermedad
El cuadro clínico de esta patología es variable; sin embargo, se pueden describir tres formas de presentación de la enfermedad: subclínica, clínica y severa.
La primera forma, considerada subclínica o sin signos, es la más difundida en el mundo. Se caracteriza por cuadros de inmunosupresión severa en los que la manifestación clínica corresponde casi exclusivamente a las complicaciones o coinfecciones con otros agentes infecciosos que expresan su patogenicidad de forma más agresiva al encontrar un sistema inmune deficiente en las aves (Elankumaran et ál., 2002; Lukert & Saif, 2003). Dada la naturaleza inmunosupresora del IBDV, la presencia del agente en una explotación productiva constituye una puerta de entrada para otros agentes infecciosos, los cuales pueden generar cuadros clínicos severos y llevar a la mortalidad de un gran porcentaje de la población.
La segunda forma clínica, conocida como forma clásica de la enfermedad, se caracteriza por un cuadro inmunosupresivo y sistémico leve a moderado, en el cual la consecuencia más importante es el proceso de disminución de la respuesta inmune. Por último, desde mediados de la década de los ochenta se ha descrito una tercera forma de presentación severa, caracterizada por altas mortalidades en aves jóvenes, con manifestaciones clínicas sistémicas que producen deterioro rápido de las aves. Entre los signos característicos de esta forma de presentación clínica se encuentran diarrea y orina con alta concentración de uratos, que causan deterioro y muerte rápida del animal (Van den Berg et ál., 1991; Ture et ál., 2001; Mardassi et ál., 2004). Este tipo de cuadros clínicos se ha descrito en diferentes regiones del mundo, incluida Colombia, donde esta forma de presentación comienza a tomar gran importancia en el sector avícola (Ochoa et ál., 2005).
Las manifestaciones de la enfermedad varían de acuerdo con diferentes factores, entre los que se encuentran la edad de la infección, el tipo de cepa del virus y los niveles de anticuerpos presentes en el ave en el momento de dicha infección (Sharma et ál., 2000; Elankumaran et ál., 2002; Al-Natour et ál., 2004). Como primer factor, la edad en que se contrae la infección con el IBDV es un determinante muy importante del tipo de enfermedad clínica que se presente en las aves debido a que la bursa (que es el órgano de predilección del mismo) es de tipo transitorio y desaparece con el desarrollo del animal. Por tanto, la enfermedad causada por el agente viral depende del grado de desarrollo de la bursa. La patología se presenta con mayor impacto en edades jóvenes, en las que el órgano se encuentra en pleno desarrollo, y con menor frecuencia en aves adultas, en que la bursa ha sufrido un proceso atrófico normal del desarrollo y, por consiguiente, las células presentes en ésta no se encuentran activas (Kaufer & Weiss, 1980; Tsukamoto et ál., 1995). Sin embargo, el virus puede infectar diferentes tipos de células del sistema inmunitario de las aves, principalmente los linfocitos B productores de inmunoglobulinas, por lo que la infección es posible en cualquier etapa del desarrollo. Varios autores demuestran el efecto del IBDV sobre los macrófagos y la disminución dramática de los mismos durante la infección (Khatri et ál., 2005; Khatri & Sharma, 2007). Igualmente, se ha comprobado la capacidad del virus para colonizar otros tipos de células en estudios in vitro (Tanimura & Sharma, 1997; Ujueta, 2006; Khatri & Sharma, 2007).
El segundo factor de importancia en el tipo de enfermedad que se presenta es la gran variabilidad antigénica y genética que existe entre las cepas y serotipos del IBDV, los cuales varían ampliamente en estos dos aspectos. Para entender esto, es necesario tener en cuenta algunas características del agente infeccioso, por ejemplo el genoma de tipo ARN y la cadena segmentada, que confieren al virus una capacidad de mutación y recombinación más alta, llevando a la subsecuente aparición continua de nuevas cepas, con grandes diferencias genómicas y antigénicas (Flint et ál., 2004; Ashraf et ál., 2005; Harrison, 2007). La principal consecuencia de dicha característica es la aparición continua de cepas más agresivas, que generan un mayor impacto dentro de la explotación y que evaden de forma eficiente las defensas del huésped, incluidas las estimuladas por la vacunación.
Es importante aclarar que sólo las cepas del serotipo 1 han demostrado ser patógenas. Debido a su variabilidad, éstas se han clasificado en dos grandes grupos: clásicas (o estándar) y variantes (Lukert & Saif, 2003). Las clásicas son aquellas cuya conformación genómica y antigénica es muy similar entre sí; las principales diferencias entre ellas se encuentran en la manifestación de enfermedad, en la que pueden existir casos leves causados por cepas estándar poco virulentas, así como casos severos causados por cepas muy virulentas (también conocidas como vvIBDV por su sigla en inglés). Se debe tener en cuenta que en el grupo de las cepas clásicas se encuentran las que producen la mayoría de casos con cuadros de enfermedad clínica (Van den Berg, 2000). Actualmente, las cepas vvIBDV son motivo de múltiples estudios e investigaciones, debido al gran impacto que generan en las explotaciones avícolas, con cuadros de mortalidad y morbilidad mayores de 70% (Lukert & Saif, 2003; Mardassi et ál., 2004; Rautenschlein et ál., 2005; Yong-Chang et ál., 2005). Las cepas variantes tienen una configuración genética que difiere de forma leve con las cepas estándar, pero antigénicamente se comportan como un agente infeccioso totalmente nuevo, capaz de evadir cualquier tipo de respuesta de memoria por el sistema inmune del animal (Sharma et ál. 1989). Las cepas de tipo variante han sido relacionadas principalmente con cuadros de enfermedad sin ninguna manifestación clínica característica, pero con un gran efecto inmunosupresor en las aves (Banda et ál., 2003). Se considera este tipo de cepas el mayor problema para el control de la enfermedad, dada la continua recirculación de éstas dentro de las granjas y las zonas de explotación avícola, lo que las convierte en una fuente constante de brotes subclínicos de la enfermedad, pocas veces diagnosticados. Son condición predisponente para la infección por otros agentes infecciosos debido a que disminuyen la capacidad de respuesta de las aves ante retos vacunales (Ture & Saif, 1992; Banda et ál., 2003; Müller et ál., 2003; Moscoso et ál., 2006).
El grado de inmunidad es el tercer elemento de importancia que determina el tipo de manifestación clínica de la enfermedad de Gumboro. En ésta se debe tener en cuenta el grado de madurez o de desarrollo de los órganos linfoides y el título de anticuerpos, el cual es resultado de la inmunidad pasiva trasmitida por la madre a la descendencia y de la estimulación del sistema inmune a través de la vacunación (Kim et ál., 1999; Ahmed & Akhter, 2003). Es claramente conocido que el IBDV posee tropismo por órganos del sistema linfoide, en especial por la bursa de Fabricio; sin embargo, dado que este órgano sólo está presente durante las primeras semanas de vida de las aves, la susceptibilidad a la infección con el virus disminuye con el desarrollo de éstas (Glick, 1994). Diversos autores han analizado el papel de los anticuerpos en el proceso de la infección con el IBDV, y sobre todo su papel en la prevención o la disminución del impacto de la enfermedad (Castañeda et ál., 2006; Pérez et ál., 2008). Los anticuerpos (moléculas que forman parte de la respuesta inmune humoral) identifican las células anómalas o infectadas, así como los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos, parásitos, etc.) y elementos extraños con el fin de facilitar el proceso de destrucción de éstos y preparar al organismo ante una posible "reinfección".
En la infección con el virus de Gumboro, los anticuerpos identifican el virus y las células infectadas para su posterior destrucción. No obstante, la respuesta ante la infección no depende únicamente de la respuesta humoral, puesto que existen otros factores como la respuesta inmune celular. Dado el importante papel que cumple la inmunidad humoral en la respuesta a la enfermedad de Gumboro, una de las estrategias más utilizadas para la prevención de la enfermedad es el uso de vacunas para inducir una inmunidad de anticuerpos, que permita a las aves responder de forma rápida y eficaz en el caso de una infección con el IBDV. Aunque el uso de vacunas es rutinario y se encuentra ampliamente difundido en el mundo, se ha comprobado que esta práctica como única estrategia para la prevención de la enfermedad es insuficiente (Castañeda et ál., 2006; Pérez et ál., 2008). Entre los factores que limitan la eficacia vacunal, se encuentran principalmente la alta variabilidad genética (y por tanto antigénica) del virus; la pobre inmunogenicidad de las cepas vacunales estándar, de uso común por producir limitados efectos secundarios, pero que inducen una respuesta inmune menor; y la interferencia de los anticuerpos maternos sobre el virus vacunal, que bloquean la respuesta inmune activa (Castañeda et ál., 2006; Jaimes, 2008).
Castañeda y colaboradores (2006) observaron que el título de anticuerpos provenientes de la madre desciende gradualmente con la edad de las aves. Aun si se utiliza algún tipo de vacunación, ésta no induce un aumento en el título, y por tanto la caída de anticuerpos se produce de forma idéntica a la de animales que no fueron vacunados. Estudios recientes de nuestro grupo han permitido mostrar que, en algunos casos, la utilización de la vacuna, en lugar de inducir un aumento en el título de anticuerpos, produce un decrecimiento dramático del título de anticuerpos maternos; en consecuencia, las aves podrían verse desprotegidas ante una posible infección (Jaimes, 2008). Por consiguiente, el uso de las vacunas en edades tempranas (o cuando los títulos de anticuerpos maternos se encuentran altos), como herramienta preventiva de la enfermedad de Gum-boro, comienza a ser controversial en este momento.
Conclusiones
El conocimiento de los aspectos referentes a la enfermedad infecciosa de la bolsa, han venido en aumento en los últimos años, y hoy por hoy, se conocen claramente los aspectos moleculares, antigénicos, patogénicos e inmunogénicos del agente infeccioso. Sin embargo, a pesar de los múltiples avances que se han producido en esta área, la enfermedad continúa siendo una problemática de gran importancia en las explotaciones avícolas en el mundo. La profundización en el estudio de los componentes que determinan la presentación de la enfermedad, y que por lo tanto, pueden llegar a prevenirla, son de vital importancia para disminuir el impacto que la entidad genera en los sistemas de producción.
]]> Por último, con base en lo expuesto dentro de este artículo, es claro que es imprescindible tener en cuenta elementos como: el tipo de cepa actuante a nivel de campo, la inmunidad materna, y la edad de desarrollo del animal, para poder establecer programas de vacunación adecuados, que permitan disminuir el impacto de la enfermedad.Bibliografía
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