http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2014.08.004

Original

La Terapia empírica del cáncer de tiroides con I-131 como estrategia diagnóstica para identificar lesiones ocultas en pacientes con tiroglobulina elevada sin enfermedad estructural identificable

Empirical radioiodine therapy as diagnostic strategy to identify occult lesions in thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin levels but no structurally identifiable disease

Augusto Llamas-Olier^a,*, María Cristina Martínez^a, Amelia De los Reyes^a, Enrique Cadena^b, Leonardo Rojas^c, Humberto Varela^a, Alejandro Marti^a, Álvaro Calderón^a y Emperatriz Angarita^a

^a Grupo de Medicina Nuclear, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá D. C., Colombia
^b Grupo de Cirugía de Cabeza y Cuello, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá D. C., Colombia
^c Grupo de Endocrinología Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá D. C., Colombia

* Autor para correspondencia. Correos electrónicos: allamas@cancer.gov.co, augustollamas@gmail.com (A. Llamas-Olier).

Disponible en Internet el 8 de noviembre de 2014

Resumen

Objetivos: establecer la prevalencia de resultados positivos en el rastreo posterapia empírica; determinar valores de corte para tiroglobulina estimulada y suprimida que predijeron el resultado del rastreo posterapia empírica y describir factores clínicos e histopatológicos asociados con rastreos positivos.

Métodos: se revisaron historias clínicas de pacientes, del Instituto Nacional de Cancerología (INC) entre 2003 y 2009, con cáncer diferenciado de tiroides y que tuvieron una tiroglobulina estimulada ≥ 10 ng/ml en ausencia de enfermedad estructural identificable por ecografía de cuello y por otras imágenes diagnósticas obtenidas a discreción de los médicos tratantes. Se les practicó un rastreo posterapia después de recibir 100-200 mCi de I-131.

Resultados: se incluyeron 40 pacientes (34 mujeres) con cáncer diferenciado de tiroides, de 14 a 74 años de edad, la mayoría con invasión local o compromiso de ganglios cervicales. El rastreo posterapia fue positivo en 24 pacientes. Los valores de corte de tiroglobulina suprimida y estimulada que mejor predijeron los resultados del rastreo posterapia fueron 1,89 ng/ml y 25 ng/ml, respectivamente. Factores como edad ≥ 45 años, sexo masculino, variantes agresivas y otras variables de mal pronóstico (tumor > 4 cm, primera cirugía extrainstitucional, tiroglobulina postoperatoria > 30 ng/ml y respuesta estructural incompleta (80%)) fueron más frecuentes en los pacientes con rastreo positivo.

Conclusiones: el rastreo posterapia empírica con I-131 es una estrategia diagnóstica que provee información localizadora, metabólica y pronóstica en la mayoría de los pacientes. © 2014 Instituto Nacional de Cancerología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Neoplasias de la tiroides; Radioisótopos de yodo (uso diagnóstico); Tiroglobulina (uso diagnóstico).

Abstract

Objectives: a) To establish the prevalence of positive post-therapeutic I-131 whole-body scan (PWBS) results in patients with elevated thyroglobulin (Tg) levels and with no structurally identifiable disease; b) to calculate stimulated and suppressed Tg cut-off values with the highest accuracy using ROC analyses; c) to describe positive PWBS-related clinical and histopathology factors.

Results: PWBS revealed a pathological uptake in 24 (60%) patients. The highest diagnostic accuracies of serum Tg for abnormal I-131 uptake in PWBS were 1.89 ng/ml for suppressed Tg and 25 ng/ml for stimulated Tg. Factors such as age ≥ 45 years, aggressive variants, and other poor outcome predictors, tumor size > 4 cm, extra-institutional first surgery, postoperative thyroglobulin >30 ng/ml and structurally incomplete tumor response to initial treatment, were more frequently related to positive PWBS.

Conclusion: PWBS is a diagnostic strategy that provides localizing, metabolic and prognostic information in most patients with elevated Tg levels and with no structurally identifiable disease.

Keywords: Thyroid neoplasms; Iodine radioisotopes; Thyroglobulin.

Introducción

La tiroidectomía, la terapia con I-131 y la supresión con hormona tiroidea son el eje del tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides. El 95% de los pacientes sobrevive más de5años y el 92% sobrevive más de 20 años. Dependiendo del tratamiento inicial y de otras variables pronósticas, aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides experimentará recurrencias tumorales durante varias décadas y el 66% de ellas durante la primera década después del tratamiento inicial¹.

La tiroglobulina sérica y la ecografía de cuello son las herramientas esenciales para el seguimiento posquirúrgico de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides².En ausencia de anticuerpos antiroglobulina, un valor de tiroglobulina < 0,5 ng/ml bajo estimulación con TSH recombinante humana (rhTSH) tiene una probabilidad del 98%-99,5% para identificar pacientes libres de enfermedad³. Por el contrario, un valor de corte de 2 ng/ml para la tiroglobulina estimulada con rhTSH o con deprivación hormonal es altamente sensible para identificar pacientes con tumor persistente⁴.

La ecografía de cuello es la primera modalidad imaginológica que se practica en pacientes con tiroglobulina elevada porque la diseminación de la enfermedad casi siempre comienza con linfadenopatías cervicales⁵. Juntas, la tiroglobulina sérica y la ecografía tienen la mejor exactitud diagnóstica para detectar enfermedad persistente en el cuello⁶. La citología aspirativa con aguja fina (ACAF) bajo guía ecográfica de los nódulos sospechosos⁷ mejora la especificidad del método². Sin embargo, los resultados de la ecografía y, en general, de las técnicas convencionales de imagen no son siempre concluyentes, especialmente en el cuello operado y particularmente en los pacientes cuya cirugía inicial no fue óptima o no fue practicada por manos expertas, o en quienes la terapia con I-131 no se administró bajo condiciones de preparación adecuadas. En estas circunstancias es difícil establecer si un valor detectable de tiroglobulina -a veces coexistente con cambios sutiles en la ecografía- representa enfermedad residual macro o microscópica o si es el producto de residuos tiroideos normales⁸. Hasta 2/3 partes de los pacientes con niveles detectables de tiroglobulina estimulada un año después del tratamiento inicial sin otra evidencia de enfermedad tendrán valores normales en el siguiente control sin necesidad de tratamiento adicional⁹. Esto ocurre por la desaparición lenta de las células tiroideas irradiadas -tanto benignas como malignas-¹⁰. En los pacientes con enfermedad persistente la tiroglobulina se elevará gradualmente y la mayoría requerirá tratamiento adicional¹¹. Cuando la tiroglobulina estimulada alcanza o supera los 10 ng/ml en ausencia de enfermedad estructuralmente identificable hay que considerar la administración empírica de una actividad terapéutica de I-131 (100-200 mCi) puesto que en el 62% de los casos la carga tumoral será suficiente para ser detectada en el rastreo posterapia¹². El pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica mejora si la enfermedad se detecta y se trata tempranamente^13-15 antes de que se desarrollen macrometástasis^16,17.

La terapia empírica con I-131 puede potenciar el rendimiento diagnóstico del rastreo con I-131, proveer información localizadora útil para establecer la mejor estrategia de manejo, caracterizar la integridad del mecanismo de captación y metabolismo del I-131 en las lesiones (funcionalidad y desdiferenciación del tumor), proveer (potencialmente) un efecto terapéutico en algunos pacientes.

Los objetivos del presente estudio fueron: establecer la prevalencia de resultados positivos en el rastreo posterapia empírica obtenido en una serie de pacientes con cáncer de tiroides con valores de tiroglobulina estimulada ≥ 10 ng/ml en ausencia de enfermedad estructuralmente identificable; determinar los valores de corte de tiroglobulina estimulada y suprimida que mejor predijeron el resultado del rastreo posterapia empírica, y describir los factores clínicos e histopatológicos asociados a rastreos positivos.

Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con diagnóstico histológico de cáncer diferenciado de tiroides bajo seguimiento en el INC que recibieron terapia empírica con I-131 entre el 2003 y el 2009. Se incluyeron pacientes de cualquier edad y género tratados con tiroidectomía total/casi total y ablación/terapia adyuvante con I-131 a quienes en cualquier momento del seguimiento se les detectó un valor de tiroglobulina estimulada ≥ 10 ng/ml en ausencia de enfermedad estructural identificable o con hallazgos sospechosos o indeterminados en la ecografía de cuello con ACAF negativo para tumor. Los controles repetitivos y estudios imaginológicos adicionales se hicieron a discreción de los médicos tratantes. Se excluyeron pacientes con cirugía incompleta o metástasis a distancia o sin tratamiento complementario con I-131 o sin revisión de patología en el INC. Los pacientes con anticuerpos antitiroglobulina > 60 ng/ml fueron excluidos de los análisis cuantitativos. Antes del tratamiento se cuantificaron los valores de TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina.

Se administraron entre 100 y 200 mCi de I-131 después de un período de deprivación hormonal suficiente para obtener una TSH ≥ 25-30 mU/L (generalmente 2-4 semanas). A todos los pacientes se les prescribió dieta baja en yodo y se les hizo rastreo corporal según el protocolo institucional¹⁸. Se interpretaron como anormales las captaciones diferentes a la distribución fisiológica del trazador y se localizaron topográficamente en lecho, cuello, mediastino, pulmones u otras. No se empleó SPECT/CT.

Se cuantificó la frecuencia de resultados positivos en los rastreos posterapia obtenidos en la población de estudio y se hizo un análisis de curvas ROC para establecer los valores de corte de tiroglobulina suprimida y estimulada que mejor discriminaron los resultados del rastreo posterapia. Se hicieron tablas con las principales variables clínicas y socio-demográficas de los pacientes y se cuantificaron valores de estadística descriptiva.

Para la cuantificación de la tiroglobulina sérica en el laboratorio institucional se utilizó un método de quimioluminiscencia (Immulite 2000 Thyroglobulin; Diagnostic Products, Los Angeles, California) con una sensibilidad de detección de 0,2 ng/ml.

El estudio se condujo bajo aprobación del Comité de Ética en Investigación del INC.

Resultados

Pacientes

Se identificaron 40 pacientes (34 mujeres) entre 14 y 74 años de edad (prom ± DE, 42,5 ± 13,5 años) que cumplieron los criterios de inclusión. A excepción de un caso de cáncer folicular oncocítico ampliamente invasivo, todos los pacientes tenían cáncer papilar de tiroides. La tabla 1 describe las características de los pacientes.

Todos los pacientes fueron inicialmente tratados con tiroidectomía total/casi total y ablación/terapia adyuvante con I-131. Se hizo vaciamiento central profiláctico en el 77%. El 47% requirió vaciamiento radical modificado ipsilateral o contralateral, generalmente en un segundo tiempo quirúrgico. La primera cirugía fue extrainstitucional en 27 pacientes (67%). Dieciséis (40%) pacientes fueron reintervenidos inmediatamente antes (N = 12) o después (N =4) de la ablación con I-131 para asegurar el control loco-regional de la enfermedad. La tabla 2 resume los resultados de la tiroglobulina cuantificada al momento de la ablación y hallazgos del rastreo postablación.

Respuesta al tratamiento inicial

El protocolo del INC¹⁸ contempla que aproximadamente un año después del tratamiento inicial con cirugía y ablación o terapia adyuvante con I-131 se obtengan, como mínimo, un valor de tiroglobulina bajo deprivación hormonal, una ecografía de cuello con ACAF de lesiones sospechosas y un rastreo diagnóstico con 5 mCi de I-131. Se aplicaron los criterios del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center^19,20 para describir la respuesta al tratamiento inicial: 25 pacientes tuvieron una respuesta bioquímica incompleta (62%), 10 pacientes tuvieron una respuesta estructural incompleta (25%) y no se halló información suficiente para hacer una evaluación de la respuesta terapéutica para los dos pacientes restantes (5%). La tabla 3 resume los resultados del análisis de respuesta al tratamiento inicial.

Resultados del rastreo posterapia y su relación con los niveles de tiroglobulina

El rastreo posterapia fue interpretado como positivo en 24 pacientes (60%) (tabla 4) cuyos resultados de tiroglobulina suprimida y estimulada (mediana) fueron 2,3 ng/ml (rango, 0,54-12 ng/ml) y 31 ng/ml (rango, 10-298 ng/ml), respectivamente. Asimismo, el rastreo posterapia se interpretó como negativo para enfermedad tumoral ávida por I-131 en 16 pacientes cuyos resultados de tiroglobulina suprimida y estimulada (mediana) fueron 0,97 ng/ml (rango, 0,2-1,7 ng/ml) y 17 ng/ml (rango, 11-59 ng/ml), respectivamente. Nueve pacientes con tiroglobulina suprimida > 2 ng/ml y 10 de los 11 pacientes con tiroglobulina estimulada > 30 ng/ml tuvieron rastreos positivos. El rastreo fue negativo en 9 (64%) de los 14 pacientes con tiroglobulina suprimida ≤ 1 ng/ml.

Para el análisis con curvas ROC se excluyeron los valores de tiroglobulina suprimida que no fueron obtenidos con una TSH ≤ 0,1 UI/ml y los valores de tiroglobulina estimulada obtenidos con rhTSH. También se excluyeron los valores de tiroglobulina obtenidos en pacientes con anticuerpos antitiroglobulina > 60 ng/ml (identificados en la tabla 4 como datos no disponibles). El valor de corte para la tiroglobulina suprimida fue 1,89 ng/ml y discriminó correctamente al 84% de los pacientes con una sensibilidad del 68,75% y una especificidad del 100%, mientras que para la tiroglobulina estimulada el valor de corte fue 25 ng/ml y discriminó correctamente al 75% de los pacientes con una sensibilidad del 60,87% y una especificidad del 93% (fig. 1).

Tendencias de los pacientes con rastreo posterapia empírica positivo

El rastreo posterapia fue positivo: en 13 de 19 (68%) pacientes con edad ≥ 45 años; en todos los pacientes de sexo masculino (n = 6); en todos los pacientes con variantes agresivas y otras variables de mal pronóstico (n = 7); en 4 de 5 pacientes con tumor primario > 4 cm; en 18 de 27 (67%) de los pacientes inicialmente operados en otros hospitales; en 9 de 12 (75%) pacientes con tiroglobulina postoperatoria > 30 ng/ml, y en 8 de 10 (80%) pacientes con respuesta estructural incompleta.

Discusión

La concentración sérica de tiroglobulina refleja la carga presente de tejido tiroideo diferenciado^21-23 el grado de estimulación del receptor de tirotropina y la habilidad intrínseca del tumor para sintetizar y secretar tiroglobulina²⁴.Su detección en pacientes con ablación total del tejido tiroideo significa enfermedad persistente o recurrente²⁵. Cuando el rastreo diagnóstico con I-131 es negativo y la tiroglobulina sérica está elevada, se pueden administrar 100 200 mCi de I-131 empíricamente seguidos de un rastreo posterapia. El tratamiento se puede repetir cada 6-12 meses hasta obtener un rastreo posterapia negativo²⁶. Bajo este criterio, la terapia empírica casi nunca es exitosa para lesiones > 1 cm (macrometástasis) porque raramente concentran suficiente I-131^16,17. Se emplean técnicas convencionales de imaginología diagnóstica antes de la terapia empírica para establecer si existe sustrato anatómico para una cirugía potencialmente curativa^27,28.La ecografía cervical con ACAF de lesiones sospechosas es la modalidad de elección para evaluar el lecho tiroideo y los ganglios regionales, sitios en donde se asientan la mayoría de las metástasis^27-29. La tomografía computarizada (TC) es útil para la detección de metástasis a distancia³⁰, particularmente las pulmonares que pueden pasar desapercibidas al rastreo con I-131yala FDG-PET por la menor resolución espacial de estas modalidades³¹.

Actualmente, la sensibilidad diagnóstica de la tiroglobulina estimulada es tal que permite identificar pacientes sin evidencia de enfermedad estructural. Una tiroglobulina estimulada > 2 ng/ml es altamente sensible para identificar enfermedad persistente⁴ pero se requieren controles periódicos con ecografía de cuello y TC de tórax para poder localizar las lesiones. Si bien esto generalmente se interpreta como enfermedad persistente de muy bajo volumen y significa un fracaso del tratamiento inicial, supuestamente llevado a cabo con la mejor resección quirúrgica y la ablación con I-131⁸, se ha descrito que valores de tiroglobulina persistentemente detectables después de la ablación con I-131 pueden indicar presencia de células irradiadas que la continúan produciendo durante meses o años antes de desaparecer^9,10,32. Al administrar terapia empírica en estos pacientes se pueden interpretar erróneamente los descensos subsecuentes de la tiroglobulina como evidencia de respuesta exitosa⁹.

En los pacientes que experimentan recurrencias la tiroglobulina se incrementa o permanece constante³³. Las imágenes convencionales pueden ser particularmente difíciles de interpretar y no concluyentes si el tratamiento inicial se ha hecho de manera tórpida. Cuando la tiroglobulina estimulada alcanza o supera 10 ng/ml sin lesiones estructurales identificables o con imágenes no conclusivas se debe considerar la terapia empírica con I-131 como un recurso diagnóstico y terapéutico³⁴. La mayoría de estos pacientes tendrán lesiones < 1 cm en ecografía o TC (micrometástasis) que únicamente serán detectables con 100-200 mCi de I-131 y no con los 2-10 mCi que se utilizan para el rastreo diagnóstico. El rastreo posterapia con I-131 es el único método capaz de confirmar si una lesión capta I-131. Adicionalmente, estos son los pacientes con mayor probabilidad de obtener un beneficio terapéutico¹⁶. La identificación de enfermedad nueva o persistente en las imágenes de medicina nuclear actualmente se interpreta como respuesta estructural incompleta¹⁹, en parte gracias al surgimiento del I-131 SPECT/CT, una técnica diagnóstica formidable capaz de detectar y localizar anatómicamente las lesiones que previamente no se identificaron en las imágenes diagnósticas convencionales^35-38.

Los falsos negativos del rastreo posterapia pueden deberse a factores técnicos como: interferencia por yodo exógeno, pobre instrumentación y elevación inadecuada de la TSH³⁹, variables que en el INC están controladas y protocolizadas¹⁸. También pueden ocurrir por una captación de I-131 demasiado baja para ser visible, sea porque el tejido neoplásico tiene un mecanismo de captación de yodo defectuoso, porque ha ocurrido pérdida de la diferenciación o porque la masa de las lesiones es demasiado pequeña⁴⁰. En estos casos puede ser útil la FDG-PET/CT, especialmente si la tendencia de la tiroglobulina se mantiene en aumento^41,42. La captación de FDG se asocia con resistencia al tratamiento con I-131, peor pronóstico y comportamiento agresivo del tumor⁴³.

Existen factores del tratamiento inicial que son determinantes para obtener una respuesta completa como: la resección completa del tumor primario⁴⁴; la integridad de la resección quirúrgica proporcional a la extensión local y regional de la enfermedad⁴⁵; la dieta baja en yodo⁴⁶; la estimulación de la TSH antes de la ablación con I131⁴⁶, y la correcta interpretación de los rastreos con I-131^2,47. Tuttle y cols²⁰ reportaron persistencia bioquímica en 18% de sus pacientes después del tratamiento inicial y en apenas el 34% la tiroglobulina estimulada descendió por debajo de 1 ng/ml a los dosaños. En parte, le atribuyeron este desenlace al hecho de que muchos pacientes de su cohorte fueron inicialmente operados en otras instituciones antes de su remisión al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center para el seguimiento. En este nuestro estudio 27 pacientes (67%) fueron inicialmente manejados en otras instituciones. Esto implica un rigor heterogéneo para controlar aspectos que son críticos para la efectividad del manejo inicial. En efecto, 16 pacientes (40%) requirieron cirugía adicional antes de la ablación con I-131 o inmediatamente después de ella por enfermedad residual en los ganglios cervicales. El tiempo transcurrido entre la primera cirugía y la ablación con I131 fue superior a 3 meses (mediana, 3,5 meses; rango, 112 meses) en 21 (52%) pacientes. En 28 pacientes con resultados disponibles la tiroglobulina postoperatoria fue < 10 ng/ml en apenas 4 (14%). Según un metaanálisis reciente este sería un factor favorable⁴⁸. En 15 pacientes (40%) el rastreo postablación mostró captaciones fuera del lecho tiroideo. Trámites administrativos dispendiosos, listas de espera y demoras en la remisión de los pacientes pudieron alterar el pronóstico al incrementar el lapso entre el diagnóstico y la cirugía inicial, y entre la cirugía inicial y la administración del I-131^1,49. En 35 pacientes con datos disponibles la respuesta al tratamiento inicial fue incompleta en todos: bioquímicamente en 25 y estructuralmente en 10, según los criterios del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center^19,20.

No hay consenso acerca del nivel de tiroglobulina que debería precipitar el tratamiento con I-131, especialmente por la variabilidad interensayo y la pobre reproducibilidad entre laboratorios⁵⁰. Tres factores merecen consideración: entre mayor sea el valor de tiroglobulina mayor será la probabilidad de obtener un rastreo positivo³⁴; la tendencia al aumento en mediciones consecutivas del valor de tiroglobulina es un indicador más confiable que un valor aislado^10,33,51 pero es posible interpretar valores aislados si son muy altos⁵², y la variabilidad de la prueba justifica que cada hospital defina su propio valor de corte⁹. En el análisis correspondiente a este estudio, en las curvas ROC los valores de corte que mejor predijeron resultados positivos en el rastreo posterapia empírica fueron de 1,89 ng/ml para la tiroglobulina suprimida y de 25 ng/ml para la estimulada. El rastreo posterapia empírica mostró captaciones anormales en 24 (60%) pacientes con tiroglobulina estimulada ≥ 10 ng/ml. Las características más frecuentes en los pacientes con rastreo positivo fueron: sexo masculino (25% vs 0% en pacientes con rastreo negativo); edad al diagnóstico (mediana, 46 años vs 38 años); variantes agresivas u otras variables de mal pronóstico (7 casos vs 0), tumor primario > 4 cm (17% vs 6%); valor de tiroglobulina posquirúrgica (mediana, 31 ng/ml vs 21 ng/ml); respuesta estructuralmente incompleta al tratamiento inicial (33% vs 12%); tiroglobulina suprimida > 2 ng/ml al momento de la terapia empírica (38% vs 0); tiroglobulina estimulada > 30 ng/ml al momento de la terapia empírica (42% vs 6%); mediana de tiroglobulina suprimida al momento de la terapia empírica (2,3 ng/ml vs 0,97 ng/ml); mediana de tiroglobulina estimulada al momento de la terapia empírica (31 ng/ml vs 17 ng/ml); cirugía inicial extrainstitucional (75% vs 56%), y tiempo entre la cirugía inicial y la terapia empírica (mediana, 38 meses vs 21 meses). Los resultados están resumidos en las tablas 1-4.

En conclusión, la terapia empírica es una estrategia diagnóstica útil en pacientes con tiroglobulina elevada sin evidencia de enfermedad estructural identificable que tengan alto riesgo de enfermedad persistente o recurrente.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

A los médicos especialistas de la junta de cáncer de tiroides del Instituto Nacional de Cancerología por ser una fuente permanente de conocimientos, ideas y preguntas de investigación. Al Dr. Ricardo Sánchez del Grupo de Epidemiología Clínica por ayudarnos con el análisis estadístico de la información del estudio.

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