(1) Grupo de Inmunología Molecular – GYMOL- Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Quindío. E-mail: jtrejos@uniquindio.edu.co
(2)Docente Facultad de Ciencias de la Salud. Director Grupo de Inmunología Molecular – GMOL-. E-mail: yiyuma@yahoo.com
Recibido: 13/08/2008; Aceptado: 10/05/2009
]]> ResumenEntamoeba histolytica es un protozoo entérico causante de la amebiasis intestinal y extraintestinal. Se calcula que 10% de la población mundial está infectada por el complejo Entamoeba histolytica/Entamoeba dispar. Según la OMS, hay 500 millones de nuevas infecciones por año y, aproximadamente, 70.000 a 100.000 muertes a causas de ellas.
Este parásito cumple un proceso de invasión muy elaborado, en el cual se secretan y expresan proteínas que le permiten adherirse al epitelio, degradar la matriz extracelular y producir citólisis de las células epiteliales para penetrar dentro de la mucosa. El entendimiento de estos factores de virulencia ha generado múltiples estudios en diferentes áreas de las ciencias biomédicas, desde métodos diagnósticos cada vez más sensibles y específicos hasta candidatos para vacunas, lo que abre nuevas expectativas terapéuticas a raíz de estos estudios.
Palabras clave: amebiasis, Entamoeba histolytica, factores de virulencia, protozoarios
Abstract
The enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica is a human pathogen that causes widespread morbidity and mortality. It is estimated that 10% of the world’s population is infected with the complex Entamoeba histolytica/ Entamoeba dispar. According to the WHO there are 500 million new infections per year and it is the cause of approximately 70,000 - 100,000 deaths.
This parasite has a very elaborate process of invasion, where there are expressed and secreted proteins that allow the parasite to adhere to the epithelium, to degrade extracellular matrix and to penetrate epithelial cells within the mucosa. Numerous studies have been carried out to understand how virulence factors work in diverse areas of biomedical sciences. The studies have proposed diagnostic tests to increase the sensitivity and specificity and to find vaccine candidates, which are an opening way to new therapeutic expectations.
Key words: amebiasis, Entamoeba histolytica, virulence factors, Protozoa
Introducción
La amebiasis se define como la infección causada por Entamoeba histolytica, un parásito protozoario que puede vivir en el intestino grueso o invadir la mucosa intestinal, causando lesiones y diseminándose a diferentes órganos. En contraste, Entamoeba dispar es un protozoo entérico no patógeno, que es indistinguible microscópicamente de E. histolytica debido a sus similitudes morfológicas, pero genéticamente distinto, y que, al igual que E. histolytica, reside en el intestino grueso (1-3).
]]> Ambas especies poseen una gran similitud en su origen genético, biología celular y afinidad por los huéspedes, y colonizan el intestino humano, pero sólo E. histolytica es capaz de producir enfermedad (4).Este parásito tiene una distribución mundial y afecta predominantemente a individuos de nivel socioeconómico bajo, que viven en países en desarrollo. Su ciclo de vida es relativamente simple y consta de dos estadios: quiste y trofozoíto (5). La enfermedad es comúnmente producida por la ingestión de quistes maduros a partir del agua, de los alimentos o de las manos contaminadas con heces (6). Los trofozoítos móviles (ameba tetranucleada) se liberan de los quistes del intestino delgado, donde permanecen confinados en la luz intestinal (figura 1) (7).
E. histolytica se considera un patógeno potente debido a su actividad citotóxica y citolítica, causante de la amebiasis intestinal y extraintestinal (10-12). Se calcula que 10% de la población mundial está infectada por el complejo E. histolytica/E. dispar y, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), hay 500 millones de nuevas infecciones (amebiasis) por año y, aproximadamente, 70.000 a 100.000 muertes (1-3).
Sin el tratamiento adecuado, esta enfermedad da lugar a complicaciones potencialmente fatales, como absceso hepático, absceso cerebral, peritonitis, amebiasis mediastino-pericárdica y amebiasis pleuropulmonar, lo que representa un problema de salud pública (13).
El espectro de manifestaciones clínicas de la amebiasis intestinal va desde pacientes asintomáticos hasta un cuadro grave de gran toxicidad sistémica que, incluso, puede ocasionar la muerte. En algunos pacientes, los trofozoítos de E. histolytica invaden la submucosa intestinal y producen una colitis sintomática (enfermedad intestinal), por lo que en el estudio anatomopatológico se observan necrosis y congestión vascular, o invaden los pequeños vasos de la submucosa y son llevados a través de la vena mesentérica superior al sistema porta del hígado, donde causan abscesos, microémbolos e infartos, y a través del torrente sanguíneo, a otros sistemas y dan lugar a la aparición de abscesos en el cerebro y los pulmones (enfermedad extraintestinal) (6,14). En el desarrollo de los cuadros serios de la infección, la capacidad de E. histolytica de invadir los tejidos juega un papel muy importante (15).
Factores de virulencia
La virulencia de E. histolytica es intrínseca y depende de la capacidad infecciosa (capacidad de colonización intestinal) y de la capacidad invasiva (capacidad de diseminarse y destruir tejidos del huésped) (6,16). E. histolytica se caracteriza por su extraordinaria capacidad para invadir y destruir los tejidos del huésped (17).
Desde 1975, se han descrito diferentes tipos de factores de virulencia, los cuales son utilizados por E. histolytica para invadir exitosamente el intestino grueso y los tejidos extraintestinales (18). Cada día es más claro el papel que cumplen estos factores y cómo los trofozoítos de E. histolytica invaden y lesionan los tejidos mediante una secuencia de eventos en los que participan múltiples factores relacionados tanto con el parásito como con el huésped (figura 2) (6).
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La capacidad patógena de los trofozoítos de E. histolytica se ha atribuido en muchas ocasiones a la capacidad de este microorganismo para fagocitar, a su resistencia al sistema del complemento y a la expresión de adhesinas, proteasas de cisteínas, amebaporos (péptidos formadores de poros), colagenasas o fosfolipasas, o su actividad citotóxica (18).
Los trofozoítos han desarrollado un proceso de invasión muy elaborado, en el cual secretan y expresan proteínas, lo que les permite adherirseal epitelio, degradar la matriz extracelular y producir citólisis de las células epiteliales para penetrar dentro de la mucosa; además, fagocitan activamente bacterias y desechos de las células del huésped que les sirven de alimento (17). Se han descrito tres pasos básicos en la patogénesis de la amebiasis, al observar la interacción in vitro de este protozoo con diferentes células diana: colonización, reducción/disrupción de la mucosa y citólisis (20). Durante estos procesos, múltiples quimioatrayentes y citocinas proinflamatorias son liberadas por las células epiteliales, iniciando la respuesta inflamatoria aguda, la cual se ha visualizado en modelos animales y xenoinjertos intestinales humanos (21).
En el inicio de la invasión, el trofozoíto se enfrenta con la capa de mucina que recubre el epitelio del colon como el principal obstáculo para invadirlo, por lo que se han desarrollado sofisticados mecanismos para penetrarla (20).
En la invasión de la mucosa intestinal, los trofozoítos de E. histolytica tienen que destruir una extensa capa de mucina con glucólisis, la cual cubre el epitelio intestinal (110 a 160 mm) (22). Para que los trofozoítos de E. histolytica logren acceder al epitelio por proteólisis de la mucina MUC2 (principal componente glucoproteíco de la mucosa intestinal) (22,23) y ejerza su potencial patógeno sobre las células del huésped, es necesario que se establezca un contacto directo por medio de la interacción entre lectinas del parásito y las glucoproteínas presentes en la mucina del colon (11,16).
La adherencia de los trofozoítos a las células diana es un requisito para la colonización e invasión, y está mediada por varias moléculas (24,25). Esta adherencia se realiza gracias a la acción citolítica de las enzimas proteolíticas que el parásito posee, como proteasas y amebaporos (22,26). La extensión y profundidad de la acción citolítica determinan la aparición de úlceras de diversos tamaños, las cuales, generalmente, terminan en la perforación de la luz de la pared intestinal (11,26,27).
La muerte celular por invasión con E. histolytica depende del contacto; por lo tanto, la adherencia a las células del huésped es de importancia crítica en la patogénesis de la amebiasis intestinal y, también, en el desarrollo delabsceso amebiano (11,28).
Las cargas negativas de la mucosa ofrecen resistencia al trofozoíto. Sin embargo, la lectina Gal/GalNAc es un importante factor de virulencia que media la adherencia al epitelio intestinal (19,20), ya que se unen los residuos expuestos terminal de la Gal-GalNAc con las glucoproteínas de la mucosa intestinal, contrarrestando esta resistencia, además de los procesos de secreción y difusión que presenta hacia la vecindad de la ameba (29,30) y los efectos de citólisis en las células diana. Sin embargo, esta molécula también se ha encontrado en E. dispar (18).
La citólisis dependiente del contacto ocasiona el aumento intracelular de Ca2+ e induce la apoptosis; además, la lectina Gal/GalNAc es la responsable de la citotoxicidad directa que causa en los hepatocitos, reflejado in vitro por los cambios morfológicos (vacuolización) y la presencia de núcleos picnóticos típicos del fenómeno apoptótico, lo que demuestra que tiene una participación mayor en la patogénesis del absceso hepático de la que se creía (25).
]]> La lectina es una molécula central en el proceso de colonización, enquistamiento e invasión de E. histolytica. Se ha demostrado que las células de los mamíferos que no expresan residuos de galactosa o N-acetil-D-galactosamina, son resistentes a la muerte por E. histolytica y que una inhibición de lectina torna a la ameba incapaz de adherir y de causar citólisis de las células del huésped (31). Esta lectina es una glucoproteína multimérica de 260 kDa que reconoce residuos expuestos de galactosa/Nacetil- D-galactosamina en las glucoproteínas de la membrana de la célula diana (18,19,20,30).La lectina Gal/GalNAc consta de un heterodímero compuesto por la subunidad pesada (Hgl) de 170 kDa, disulfito ligado a un glucosilfosfatidilinositol (GPI), que está codificada por 5 genes; el dominio citoplasmático reconoce específicamente la galactosa/N-acetil-Dgalactosamina y su secuencia presenta homología con las integrinas ß2 y ß7 (19). También se ha sugerido que la señalización de este dominio puede controlar la actividad adhesiva extracelular de la lectina amebiana y propone un papel importante de la lectina en la virulencia (30). A este complejo se encuentra ligada por puentes disulfuro la subunidad liviana (Lgl) de 31 o 35 kDa. Hgl-Lgl se encuentra, a su vez, ligado a la subunidad intermedia (Igl) de 150 kDa por uniones no covalentes (19).
La subunidad liviana de la lectina contribuye a la regulación de la adherencia y a la señalización de eventos asociados con la virulencia (19,30). Cada subunidad de la lectina está representada por múltiples genes dentro del genoma de E. histolytica (32). Además, se han realizado estudios que demuestran la existencia de una subunidad de 37 kDa que puede servir como receptor de la fibronectina (30,33,34).
Esta proteína polimérica tiene un papel principal, no sólo en la adhesión, sino también en la señal de transducción y en la evasión del sistema del complemento del huésped (19). Sin embargo, como mecanismo de defensa del huésped, la mucina del intestino puede inhibir la acción de la lectina Gal/GalNAc, a lo que E. histolytica responde con la secreción de diferentes carbohidratos, como la glucosidasa, manosidasa, galactosidasa, fucocidasa, xilosidasa, glucoronidasa y N-acetil-D-galactosaminidasa, para generar la alteración de la mucosa y aumentar su afinidad por las proteasas y otras sustancias que la ameba secreta (20,25).
Debido a un parecido estructural con CD59, el cual se une al componente C9 del complemento, se presenta reactividad antigénica cruzada, inhibiendo el complejo de ataque a membrana, del sistema del complemento, función propuesta para esta molécula CD59 (20). La lectina es, por lo tanto, una proteína multifuncional cuya actividad es crucial para la evasión de la respuesta inmune del huésped y la citotoxicidad de la ameba (11).
La segunda molécula de adherencia más estudiada de este protozoo, se denomina adhesina EhADH112. Esta molécula de 75 kDa se encuentra en el complejo inmunogénico EhCPADH, complejo de proteínas heterodiméricas que tiene un peso molecular de 124,6 kDa, está codificado por dos genes diferentes que se encuentran separados por 188 pb (35) y se halla localizado en la membrana plasmática y en las vacuolas citoplasmáticas (36). La adhesina EhADH112 es una glucoproteína que, además, está involucrada directamente en la ingestión de las células diana por los trofozoítos. Por esto se considera que es una fagosina (proteína involucrada en la fagocitosis) (35).
El complejo EhCPADH está involucrado en la adhesión, el efecto citopático y, por la EhADH112, en a fagocitosis, y a su vez, comprende, además de la adhesina, a otro polipéptido, la proteasa de cisteína EhCP112 (49 kDa) (36). El complejo está unido potentemente por enlaces covalentes o fuerzas electroestáticas (35) y no se separa ni durante la fagocitosis, ni durante el efecto citopático (36).
Además de estas moléculas de adhesión, se encuentran dos proteínas altamente inmunogénicas, las cuales han sido fuente de estudio como candidatos para vacunas. Estas son la proteína de membrana de 220 kDa (L220) y la proteína rica en serina (SREHP).
La L220 tiene actividad de lectina, aglutina eritrocitos humanos y se ha demostrado que es clave en la eritrofagocitosis característica de E. histolytica. Además, en estudios realizados en modelos de ratón, se encontró que posee la capacidad de suprimir o activar la proliferación de linfocitos T, esenciales para la respuesta inmune contra este parásito (19,37,38).
Amebaporos
]]> La lisis tisular, en la que participan, además, los mecanismos de defensa del huésped, ocurre gracias a que la ameba contiene enzimas, las llamadas “formadoras de poros”, que son enzimas proteolíticas (colagenasas y proteasas) que facilitan la invasión de los tejidos, permeabilizan la membrana y se insertan en la bicapa lipídica de la membrana de la célula diana por la unión con fosfolípidos aniónicos a bajo pH; allí forma oligómeros, proceso mediado por la interacción péptido-péptido, y se expanden lateralmente, dando lugar a una molécula de mayor tamaño. Esto ocasiona la degradación del colágeno y los oligosacáridos de la matriz celular, formándose canales por los que se difunden el agua, los iones (salida de Na+ y K+ y entrada de Ca2+) y otras pequeñas moléculas; en consecuencia, el medio celular interno cambia y se produce la lisis celular por choque osmótico (6,12,39).Estas proteínas solubles, denominadas amebaporos, son uno de los mayores factores patógenos de la E. histolytica, cuya función primaria es eliminar las bacterias ingeridas dentro de las vacuolas digestivas (40) y pueden inducir la necrosis de células epiteliales y leucocitos durante la invasión del parásito (22). Los amebaporos pertenecen a la familia SAPLIP (saposin-like proteins), la cual se caracteriza por tener un motivo conservado de residuos de seis cisteínas unidas por tres puentes de disulfuro (40).
Los amebaporos comprenden tres isoformas, amebaporo A, amebaporo B y amebaporo C, las cuales son integradas por 77 aminoácidos y producidas en una proporción de 35:10:1. Estas proteínas muestran, además, una identidad en sus secuencias de aminoácidos de 35% a 57% (6,12,41).
Los estudios han demostrado que la muerte celular de los tejidos del huésped en la amebiasis invasiva ocurre inicialmente por necrosis lítica mediada por los amebaporos localizados en los gránulos citoplasmáticos, secretados por la ameba después del contacto. Los amebaporos son capaces de insertarse en la membrana de las células del huésped y de formar poros en esas membranas (39). Ésta es una acción similar a la de las perforinas de los gránulos de los linfocitos T citotóxicos y los gránulos de las células asesinas naturales, así como a los mecanismos de acción de la saponina y de la proteína B del surfactante B (39,41).
Se ha postulado que los trofozoítos de E. histolytica son resistentes a la actividad del amebaporo, por cuanto su membrana celular posee fosfolípidos neutros que impiden la unión de los polipéptidos (39). En E. dispar se ha demostrado la presencia de amebaporo A y B en menor concentración y con menor actividad biológica, lo que se cree tiene un impacto en la carencia de capacidad patógena de esta especie (42).
Durante la realización del proyecto genoma de E. histolytica, se encontró que existía homología entre las secuencias de los amebaporos y la hemolisina III, lo cual sugiere que, además de los amebaporos, las hemolisinas pueden tener un papel importante en la lisis de las células del huésped (43).
La fosfolipasa A de la membrana de E. histolytica participa en la lisis de leucocitos en las áreas donde está teniendo lugar la invasión. Esta enzima es dependiente de la presencia de iones de Ca2+ y, al hidrolizar los fosfolípidos de la membrana plasmática de las células del huésped con las que interactúa, genera productos muy tóxicos para las mismas. Se ha observado que la actividad de la fosfolipasa A se incrementa en presencia de los amebaporos, ya que éstos harían más accesibles los fosfolípidos de las membranas de las células diana (6), por lo que se podría concluir que esta fosfolipasa A hace parte del complejo ataque de E. histolytica al hospedero.
Proteasas de cisteína
Las proteasas de cisteína son enzimas proteolíticas secretadas por la ameba dentro de su microambiente. También, son factores importantes de virulencia en la patogénesis causada por E. histolytica (31) y se consideran esenciales en la habilidad de este parásito para destruir los tejidos humanos, pues degradan distintos componentes de la matriz extracelular (fibronectina, laminina y colágeno, entre otros) (18,31) y separan las células, facilitando la invasión.
Las proteasas de cisteína se consideran como uno de los ejes centrales de las interacciones de la E. histolytica con la respuesta inmune y no inmune del huésped. Están involucradas en la evasión de la respuesta inmune debido a que degradan inmunoglobulinas, como IgA e IgG, componentes de la respuesta humoral inmune, y también degradan la proteína precursora pro- IL-18, responsable de la maduración de la citocina IL-18, clave en los procesos proinflamatorios y una importante mediadora de la respuestaTh1; además, inducen la activación de macrófagos y la secreción del IFN?, eventos primordiales en el ataque contra los trofozoítos (44).
]]> Como las proteasas de cisteína también están involucradas en el reclutamiento de células inflamatorias para la respuesta local a la invasión, activan el complemento por la vía alterna, por escisión directa de la cadena alfa del C3, pero degradan el C3a y C5a, anafilotoxinas generadas por la activación de la cascada del complemento (31).Se ha determinado que estas proteinasas presentan, además de lo anterior, una actividad ICE (enzima convertidora de IL-1B), lo cual sugiere que ésta es la responsable de que estas proteínas puedan activar la cascada de las caspasas dentro de los hepatocitos e inducir la apoptosis (45). Por todo esto, se puede concluir que juegan un papel importante en la destrucción celular del huésped.
El proyecto del genoma de E. histolytica reveló que, aproximadamente, 40 genes codifican para proteasas de cisteína, pero sólo una minoría (8 genes) expresan las proteasas de cisteínas in vitro (45,47). Se han descrito 20 genes diferentes (EhCP1 – EhCP19, EhCP112) y tres de ellos han presentado altos niveles de expresión para sus respectivas enzimas; éstas son la EhCP1 (27-35 kDa), la EhCP2 (35 kDa) y la EhCP5 (29 kDa). Estas enzimas son las responsables de, al menos, 90% de la actividad total de las proteasas de cisteína halladas en este protozoario (44,47,48).
De estas proteasas, las EhCP1, EhCP2 y EhCP5 están localizadas dentro de las vacuolas digestivas, pero, además, las EhCP5 y EhCP112 están presentes en la superficie del trofozoíto. Sin embargo, la alta concentración de EhCP5 aumenta su papel en la virulencia, ya que se ha demostrado que rompe la capa de mucina en su dominio carboxi-terminal, lo cual favorece la invasión. La expresión exagerada de los genes para EhCP1 o EhCP2 incrementa la actividad de la enzima correspondiente, mientras que la del gen para la EhCP5 aumenta la actividad de las tres enzimas, lo cual es consistente con la conversión enzimática de la EhCP5 (48,49).
La actividad de las proteasas de cisteína aumenta por asociación con Escherichia coli. Esto, acompañado con el incremento de la expresión de los genes para la EhCP5 y la EhCP2, acentúa la capacidad citotóxica de la ameba (48). Las investigaciones en modelos animales han demostrado que la actividad de la trans-epoxisuccinil- L-leucil-amido (4-guanidina) butano o E-64 como inhibidor de la actividad de las proteasas de cisteína, reduce la formación de abscesos en el hígado (49).
En modelos de ratón se ha encontrado que EhCP5 juega un papel crucial en la producción de la inflamación para la formación de abscesos hepáticos, lo que corrobora su papel en la capacidad patógena de E. histolytica (49).
En E. dispar se ha demostrado la presencia de proteasas de cisteína en menor concentración y con menor actividad biológica, lo que se cree tiene un impacto en la carencia de capacidad patógena de esta especie (44). Por esto, es de gran importancia para su falta de virulencia que, a pesar de su cercanía con E. histolytica, no se expresan la CP1 (49) ni la CP5 (47). En el caso de la CP5, su gen se encuentra conservado, pero genéticamente está muy degenerado: presenta diferencias hasta de 20% entre los dos genes, lo que se representa en numerosos cambios en nucleótidos, inserciones y deleciones, que resultan en múltiples codones de parada dentro del marco de lectura del gen y destruyen su funcionalidad. Se cree que estas diferencias empezaron coincidencialmente cuando los dos microorganismos empezaron a divergir desde el ancestro común. Sin embargo, la degeneración de este gen no se extendió a genes adyacentes (17,47).
Fagocitosis
La fagocitosis es un proceso activo en E. histolytica que durante mucho tiempo se ha considerado un indicador de virulencia (eritrofagocitosis) para diferenciar microscópicamente E. histolytica de E. dispar, ya que en esta última no se presenta (50).
Este proceso involucra la polimerización de la actina por un gran número de preoteínas y contribuye al daño que realiza en el tejido este parásito (46).
]]> En múltiples organismos, la fagocitosis es el paso final en la vía de la apoptosis y sirve para limitar la inflamación, previniendo el derrame al medio del contenido intracelular tóxico de las células muertas. En E. histolytica, la ingestión de células muertas podría limitar igualmente la respuesta inflamatoria del huésped y permitir que este protozoo establezca una infección persistente (6).Conclusión
E. histolytica es un protozoo entérico; su trofozoíto se considera una de las más importantes células citotóxicas y citolíticas no inmune conocidas hasta el momento. Este parásito cumple un proceso de invasión muy elaborado, en el cual se secretan y expresan proteínas que le permiten adherirse al epitelio, degradar la matriz extracelular y causar citólisis de las células epiteliales para penetrar dentro de la mucosa, En este proceso intervienen diferentes moléculas en la patogénesis de la amebiasis dentro y fuera del intestino (tabla 1).
El entendimiento de las características de estos eventos que intervienen en este complejo proceso de invasión, ha generado múltiples estudios en diferentes áreas de la biología y la medicina. Se han propuesto candidatos para vacunas y métodos diagnósticos cada vez más sensibles y específicos, y se abren nuevas expectativas terapéuticas a raíz de estos estudios que, a su vez, generan nuevas propuestas de investigaciones.
Correspondencia:
Juanita Trejos-Suárez, Grupo de Inmunología Molecular –GYMOL, tercer piso, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Quindío, Calle 12 Norte, Armenia, Colombia
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