¹. Grupo de Inmunovirología, Sede de Investigación Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

Recibido: 25/07/2009; Aceptado: 19/10/2009

Resumen

La mayoría de los hallazgos sustentan un efecto negativo de la regulación durante ambas infecciones, debido a que permiten la replicación de los patógenos. La acumulación de células T reguladoras funcionales y la expresión de estas moléculas se han asociado a un mecanismo compensador, en respuesta a la hiperactivación celular y a una inducción directa por parte de los microorganismos.

En la coinfección, el VIH favorece la reactivación de M. tuberculosis y el desarrollo de formas extrapulmonares de la enfermedad.

La infección por M. tuberculosis facilita la entrada del virus a la célula blanco y su replicación. Asimismo, se evidencia un aumento del estado de hiperactivación inmune, junto a una menor respuesta efectora. Aunque la inmunopatogénesis durante la coinfección ha sido poco estudiada, es probable que el estado proinflamatorio y de hiperactivación, característico de ambas infecciones, facilita el desarrollo de mecanismos de regulación que alteren aún más el equilibrio de la respuesta protectora durante la coinfección y facilitan la gravedad de la enfermedad.

Palabras clave: VIH, Mycobacterium tuberculosis, coinfección, regulación inmune.

Abstract

During chronic infections, the immune regulation is an important mechanism to control inflammatory processes; however, the excessive regulation prevents the development of an appropriate effector immune response. The regulatory T cells (Treg), dendritic cells (DC) and some inhibitory molecules such as CTLA- 4, PD-1, IL-10, TGF-ß e IDO take part in the modulation of the immune response against the human immunodeficiency virus (HIV) and the Mycobacterium tuberculosis (M.tb).

Most of the evidence supports a negative effect of the immune regulation during both infections, due to the fact that they allow the active replication of the pathogens. The accumulation of functional Treg cells and the expression of these molecules have been associated with a compensating mechanism, in response to a cellular hyper-activation and to these microorganisms direct induction.

During the co-infection, the HIV favors the reactivation of M.tb and the development of extra-pulmonary TB forms. The M.tb infection promotes the entry of the virus into target cells and its replication. Likewise, an increase of the immune hyper-activation state has been reported along with low effector responses. Although the immune-pathogenesis during the co-infection has not been extensively studied, most likely the pro-inflammatory and immunological hyper-activation state, typical of both infections, promotes the development of immune regulatory mechanisms that further disturb the balance between the protective and pathogenic responses during co-infection, favoring the illness severity.

Key words: HIV, Mycobacterium tuberculosis, co-infection, immune regulation.

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y la tuberculosis representan los principales problemas de salud pública en el mundo. En nuestro país, la prevalencia de la infección por el VIH-1 es de 0,6% ⁽¹⁾, para la tuberculosis, entre 0% y 4% ⁽²⁾ y para la coinfección, de 2% ⁽³⁾.

El panorama de ambas infecciones es poco alentador, particularmente sí se tienen en cuenta las complicaciones de los individuos que se encuentran coinfectados. Entre estas infecciones existe un sinergismo; el VIH-1 es, quizá, el principal factor que facilita el desarrollo de tuberculosis activa en individuos con infección reciente o latente, mientras que M. tuberculosis incrementa la suseptibilidad al VIH-1, aumentando la morbimortalidad de estos individuos ⁽⁴⁾.

Para el desarrollo de esta revisión, se realizó una búsqueda en las bases de datos Pubmed, Medline y Ovid, combinando los términos: HIV-1 and M. tuberculosis infection, regulatory T and dendritic cells, cytokine, inhibitory molecules.

Patogénesis de la infección por VIH y por Mycobacterium tuberculosis

El daño que se produce durante el curso de la infección por estos agentes, más que un efecto directo ocasionado por el microorganismo sobre los tejidos, es debido a la respuesta inmune específica que se genera. De hecho, la patogénesis de estas infecciones es compleja y se caracteriza por disfunciones en células, tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa.

En esta revisión se hará énfasis en las alteraciones descritas durante cada una de las infecciones y durante la coinfección, en células T relacionadas con la regulación inmune, la cual es mediada principalmente por células T reguladoras, células dendríticas y por moléculas inmunorreguladoras como son: el factor de transformación de crecimiento beta (transforming growth factor b, TGF-ß), la interleucina (IL)-10, la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), el receptor de muerte programada 1 (programmed death 1, PD-1) y el antígeno 4 asociado a linfocito T citotóxico (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4).

Inmunopatogénesis del VIH-1

Desde la fase aguda de la infección, las células dendríticas plasmacitoides participan en el control viral mediante la producción de interferones tipo I ⁽⁵⁾; estas citocinas inducen un ambiente hostil para la replicación viral, debido al incremento de la degradación del ácido ribonucleico (ARN) y la interrupción del ciclo celular ⁽⁶⁾. Igualmente, durante esta fase se activa la respuesta inmune adaptativa contra el virus ⁽⁷⁾, lo cual conduce a la disminución de la viremia y a un incremento de las células T CD4+ de sangre periférica durante los primeros meses de la infección. Las células T CD8+ son la población celular más importante en el control de la infección; sin embargo, la completa maduración de la maquinaria citotóxica mediada por perforinas/granzimas y muchas de sus funciones dependen de la colaboración de señales inducidas por las células T CD4+, razón por la cual la capacidad funcional de las células T CD8+ y otras poblaciones celulares se deterioran gradualmente durante el curso de la infección ⁽⁸⁾. Si bien es cierto, que muchos de estos mecanismos inmunes controlan parcialmente la replicación viral, en realidad, ninguno es completamente efectivo para eliminar el virus, debido a las distintas estrategias virales desarrolladas para evadir el sistema inmune.

El principal tejido afectado durante la infección aguda por el VIH, es el tejido linfoide asociado a la mucosa gastrointestinal (gutassociated lymphoid tissue, GALT). Durante la primoinfección las células T CD4+ de memoria efectora CCR5+ son eliminadas rápidamente como efecto directo de la replicación o por la muerte inducida por activación ⁽⁹⁾. La eliminación de células T CD4+, la replicación viral, la activación excesiva y la pérdida irreversible de la capacidad regenerativa de los órganos linfoides son eventos progresivos ⁽⁹⁾, que conllevan a un estado de inmunosupresión grave que predispone a la aparición de infecciones oportunistas, como es el caso de la infección por M. tuberculosis; en este momento es cuando el individuo infectado desarrolla el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que, finalmente, puede llevar a la muerte del paciente.

Durante las fases iniciales de la infección, las bacterias son fagocitadas principalmente por fagocitos mononucleares residentes en los alvéolos pulmonares, los cuales modulan mecanismos efectores para controlar la replicación micobacteriana ⁽¹⁰⁾. Las células presentadoras de antígeno activadas liberan IL-12, citocina crítica para la expansión y diferenciación de las células T específicas de antígeno ⁽¹¹⁾.

Posteriormente, entre las semanas 2 y 4, se hace evidente la respuesta específica de las células T CD4+ y CD8+ ⁽¹²⁾ las cuales, por medio de la producción de interferón gamma (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α), potencian los mecanismos efectores innatos.

A continuación, el reclutamiento de células T CD4+ activadas y la producción de citocinas proinflamatorias, median reacciones de hipersensibilidad retardada que favorece la migración de macrófagos, células T αß y γδ, células asesinas naturales (natural killer) y fibroblastos. Los fibroblastos rodean la lesión y secretan proteínas de matriz extracelular que provee una barrera física que evita la diseminación de la micobacteria ⁽¹²⁾. La consolidación de esta estructura, llamada granuloma, mantiene a la micobacteria en un estado no replicativo persistente ⁽¹²⁾.

La mayoría de los individuos infectados desarrollan una respuesta inmune capaz de contener el microorganismo, pero sin lograr su completa eliminación, lo que resulta en una infección latente ⁽¹³⁾. En este estado, la infección es controlada por un proceso dinámico y activo de la respuesta inmune; sin embargo, la activación de la micobacteria y la pérdida de este control pueden ocurrir años después de haber sido infectado, por razones aún desconocidas ⁽¹⁴⁾. Se estima que la reactivación ocurre en 5% a 10% de los individuos infectados, los cuales desarrollan una tuberculosis activa ⁽¹⁴⁾.

Alteraciones en el sistema inmune durante la infección por VIH-1 y por M. tuberculosis

Las alteraciones funcionales de las poblaciones de células T CD4+ y CD8+ y en células presentadoras de antígeno, son las más frecuentes durante el curso de la infección por el VIH-1 y la tuberculosis pulmonar activa.

Alteraciones inmunes en la infección por el VIH

Durante la infección se observa disminución de la proliferación de células T, de la producción de citocinas como IL-2 e IFNγ, y de la actividad citotóxica en respuesta a antígenos y mitógenos ⁽⁸⁾. Otras poblaciones de células, como las células dendríticas mieloides y las plasmacitoides, se encuentran disminuidas en sangre periférica por ser blanco de la infección y por su migración a ganglios linfáticos ⁽¹⁵⁾; las células dendríticas exhiben una disminución en la maduración, así como una alteración funcional evidenciada por una baja producción de IL-12 e IFNα ⁽⁸⁾.

Además, desde el inicio de la infección se establece un estado de hiperactivación inmunológica crónico que se observa en todos los componentes del sistema inmune ⁽⁹⁾. Las manifestaciones de esta activación inmune incluye una activación policlonal de linfocitos B ⁽¹⁶⁾, y un incremento en la expresión de las moléculas HLA-DR, CD-38, y en la producción de citocinas proinflamatorias ⁽¹⁷⁾. Este estado facilita la activación de diferentes mecanismos de regulación inmunológica, entre los que se encuentra la activación/expansión de las células T reguladoras ⁽¹⁸⁾, así como un aumento en las moléculas IDO, IL-10 y TGF- ß ^(19,20). De hecho, en células T CD4+ y CD8+, la coexpresión del HLA-DR y CD38 se correlaciona positivamente con el aumento en la activación/expansión de células T reguladoras y se asocia con una progresión más rápida de la infección ⁽²¹⁾.

En pacientes con tuberculosis activa se ha descrito la disminución en la producción de IFN-γ e IL-2, así como en la respuesta de proliferación de células T en respuesta a antígenos micobacterianos, comparado con células de individuos sanos ⁽²²⁾. Al igual que durante la infección por el VIH-1, se ha observado un aumento de moléculas asociadas al estado de hiperactivación inmunológica durante la tuberculosis activa ^(17,23). Asimismo, se ha observado un incremento en la frecuencia de células T reguladoras ⁽²⁴⁾ y de citocinas asociadas a la regulación inmune, como el TGF-β y la IL- 10 derivada de macrófagos y células T ⁽²⁵⁾, las cuales generan un ambiente permisivo para la replicación de la micobacteria por medio de la supresión funcional de células T efectoras.

Hiperactivación y regulación inmune durante la infección por VIH-1 y por M. tuberculosis

Hiperactivación inmune

Durante la infección por el VIH-1, la eliminación masiva de los linfocitos T CD4+ es consecuencia de diferentes mecanismos, entre los cuales predomina la muerte inducida por activación ⁽²⁸⁾. En pacientes con tuberculosis pulmonar, los hallazgos sugieren que la eliminación de células por la muerte inducida por activación es la causa de que exista un bajo número de células T productoras de IFN-γ ⁽²⁹⁾. Este mecanismo explicaría, por lo menos parcialmente, el estado de escasa respuesta característico de la infección por M. tuberculosis, que se ha hecho evidente por la baja capacidad de proliferación y de producción de citocinas consideradas protectoras, como el IFN-γ y la IL-2 ⁽³⁰⁾.

Entre los mecanismos fisiológicos del sistema inmune que controlan este estado de hiperactivación que se genera durante las infecciones crónicas, se encuentran la activación/ expansión de diferentes subpoblaciones celulares con función reguladora, como las células T reguladoras ⁽³¹⁾ y las células dendríticas, así como el aumento en la expresión de moléculas que ejercen esta misma función mediante diferentes mecanismos ⁽³¹⁾, los cuales serán revisados a continuación.

Regulación inmune

La regulación inmune constituye un mecanismo esencial para controlar la activación del sistema inmune, una vez se ha eliminado el reto antigénico; de esta manera, se previene el desarrollo de procesos inflamatorios exacerbados. Sin embargo, en las infecciones crónicas la excesiva respuesta reguladora impide el desarrollo de una respuesta inmune efectora adecuada, lo que facilita el establecimiento de la infección ⁽³²⁾. Por lo tanto, debe existir un cuidadoso equilibrio entre los mecanismos efectores y los reguladores, para evitar el daño tisular sin que se altere el desarrollo de una respuesta inmune protectora anti-microbiana.

Las células T reguladoras y las células dendríticas participan en la modulación de la respuesta inmune contra diferentes agentes patógenos. Las células T reguladoras son una subpoblación de células T CD4+ caracterizadas por ser potentes inhibidores de la actividad funcional de diferentes poblaciones celulares, como células T efectoras y células presentadoras de antígeno, entre otras ⁽³¹⁾. Las células T reguladoras se caracterizan por expresar el receptor CD25 y el factor de transcripción FOXP3 (forkhead box protein 3). Estas células alteran el umbral de activación, y la capacidad de proliferar y de producir citocinas involucradas en la función efectora.

La IDO es una enzima que cataliza la degradación del triptófano en la vía metabólica de la quinurenina, que resulta en la acumulación de catabolitos inmunosupresores en el ambiente extracelular ⁽³⁶⁾. Estos metabolitos suprimen la proliferación e inducen apoptosis de células T ⁽³⁶⁾. La IL-10 regula negativamente la producción de citocinas pro-inflamatorias,particularmente IL-12, así como la expresión de moléculas coestimuladoras y del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II en células presentadoras de antígeno ⁽³⁷⁾, comprometiendo, de esta manera, su habilidad para estimular células T. El TGF-ß, por su parte, interfiere con la proliferación, la secreción de citocinas y la actividad citotóxica de células T ^(38-41).

Hallazgos recientes sugieren que la interacción entre las células T reguladoras y las dendríticas es necesaria para mantener el sistema inmune en equilibrio. Por medio de la IL-10, las células T reguladoras pueden afectar el desarrollo de las células dendríticas, previniendo su maduración ⁽³³⁾ o bien induciendo la expresión de moléculas inmunosupresoras como la B7-H4 ⁽⁴²⁾, molécula involucrada en la regulación negativa de la activación celular, la progresión del ciclo celular, la citotoxidad y la producción de citocinas como IL-2 e IFN-γ ⁽⁴³⁾.

Otras moléculas inhibitorias con función reguladora son el PD-1 y el CTLA-4, pertenecientes a la familia de la molécula del CD28. El PD-1 disminuye la activación e induce la apoptosis en células T ^(44,45), mientras que el CTLA-4 disminuye la activación celular y promueve la producción de IDO en células presentadoras de antígeno ⁽⁴⁶⁾.

Regulación inmune durante la infección por VIH y por M. tuberculosis

Infección por VIH

En los últimos años se ha acumulado información que sugiere que las células T reguladoras juegan un papel importante en la patogénesis de la infección por el VIH. Durante la infección aguda es probable que estas células tengan un efecto benéfico al controlar el estado de hiperactivación inmunológica, mecanismo responsable de la destrucción masiva de linfocitos T CD4+ ⁽⁴⁷⁾; por otro lado, la mayor parte de la información sustenta un efecto perjudicial durante la fase crónica de la infección, debido a que afecta el desarrollo de la respuesta específica contra el virus, lo que permite la replicación viral descontrolada y, por ende, el progreso de la infección ⁽⁴⁸⁾.

En GALT y otros órganos linfoides, la frecuencia y la actividad funcional de las células T reguladoras están aumentadas ⁽⁴⁹⁾, lo cual se ha correlacionado positivamente con la carga viral ⁽⁵⁰⁾. La acumulación de células T reguladoras funcionales se debe tanto a un mecanismo de compensación, en respuesta a la excesiva activación celular que se observa en este tejido, como también a un efecto directo del virus sobre esta población celular mediado por interacciones CD4-glucoproteína120 (gp120), que promueven la supervivencia y expansión de células T reguladoras ⁽⁵¹⁾.

En individuos con replicación viral activa que no han recibido tratamiento antirretroviral, la frecuencia de células T reguladoras se encuentra incrementada en la mucosa duodenal a pesar de la gran eliminación de células T CD4+ efectoras que se observa en este tejido ⁽⁵⁰⁾. En amígdala, se ha observado una mayor expresión de ARN mensajero (ARNm) de proteínas asociadas con la supresión inmune de células T reguladoras, como FOXP3, CTLA-4, TGF-ß y la IDO 2,3-dioxigenasa ⁽⁵²⁾.

Por el contrario, en individuos catalogados como los que no progresan, la frecuencia de células T reguladoras en estos tejidos es baja, similar a lo que se observa en individuos no infectados, lo que sugiriere que las células T reguladoras afectan el desarrollo de respuestas inmunes efectoras, favoreciendo la replicación viral y la subsecuente progresión de la infección ⁽⁵¹⁾. A nivel funcional, la remoción in vitro de la subpoblación CD4+CD25+ de células mononucleares de sangre periférica de pacientes positivos para VIH incrementa la respuesta inmune específica contra el virus, aumenta la expresión de citocinas como IFN-ß y la citotoxicidad de células T CD8+ ⁽⁵³⁾.

Otras moléculas con actividad inhibitoria, asociadas a la disfunción de la respuesta efectora y expresadas durante la infección por el VIH, son el PD-1 y el CTLA-4. El PD-1 se expresa en mayor proporción en células T específicas de VIH ⁽⁵⁶⁾, lo que se asocia con alteraciones funcionales en esta población celular y progresión de la enfermedad ⁽⁵⁶⁾. La expresión del PD-1 se correlaciona positivamente con el aumento en la carga viral y negativamente con el conteo de células T CD4+ ^(56,57). La expresión de esta molécula es mayor en células T CD4+ de ganglio linfático que en sangre periférica y disminuye con la terapia antirretroviral ⁽⁵⁷⁾.

El CLTA-4 es expresado en mayor proporción en células T CD4+ comparado con células T CD8+ de individuos positivos para VIH ⁽⁵⁸⁾; la expresión de esta molécula se correlaciona negativamente con la capacidad de las CD4+ de producir IL-2 en respuesta a antígenos virales y, positivamente, con la progresión de la enfermedad, hallándose una baja expresión en individuos que no progresan que controlan la viremia en ausencia de terapia antirretroviral ⁽⁵⁸⁾.

La relevancia de los mecanismos de regulación durante la patogénesis de la infección se ha hecho evidente claramente en modelos animales de Macaca mulatta (monos rhesus) infectados con el virus de inmunodeficiencia simiana (VIS), en los cuales el tratamiento con anticuerpos bloqueadores anti-CTLA-4 y anti- PD-1 aumenta la respuesta inmune específica contra el virus, disminuye los niveles de carga viral, aumenta el recuento de células T CD4+ en sangre periférica e incrementa la supervivencia de los monos infectados ^(59,60); estos resultados abren nuevas posibilidades para la búsqueda de futuras estrategias terapéuticas que controlen la regulación inmune exacerbada durante la infección por el VIH, modulando la expresión de estas moléculas.

Infección por M. tuberculosis

Se ha demostrado que durante la tuberculosis pulmonar la frecuencia de células T reguladoras y la expresión de las moléculas asociadas a la regulación inmune, como CTLA-4, FOXP3 y TGF-ß, se encuentran elevadas en sangre periférica cuando se compara con los valores obtenidos de los controles sanos ^(25,61,62). Igualmente, las células T reguladoras de pacientes con tuberculosis pulmonar tienen mayor capacidad supresora sobre las células productoras de IFN-γ que la de los controles sanos ⁽⁶¹⁾.

En pacientes con tuberculosis pulmonar, las células T reguladoras se acumulan en los sitios de replicación micobacteriana, por lo que estas células son más frecuentes en tejido pulmonar en comparación con los niveles de sangre periférica ^(61,63). Esto indica que la acumulación de células T reguladoras está influenciando la capacidad de las células T efectoras para generar la respuesta inmune, directamente en los sitios de infección activa. El comportamiento de las células T reguladoras durante la tuberculosis se relaciona con el estado clínico o la gravedad de la enfermedad; la frecuencia de esta población celular disminuye a niveles similares a los de de Mycobacterium tuberculosis durante la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Infectio. 2009 13 ⁽⁴⁾ los controles sanos cuando el paciente ha sido tratado con la terapia anti-tuberculosa ⁽⁶¹⁾. Además, se ha descrito una mayor expresión de los ARNm de FOXP3 en células mononucleares de sangre periférica en pacientes con tuberculosis extrapulmonar comparados con pacientes con tuberculosis pulmonar ⁽⁶⁴⁾. Aunque aún no es claro el comportamiento de las células T reguladoras durante la tuberculosis latente, se ha postulado que la baja expresión de FOXP3 y la baja frecuencia de células T reguladoras en sangre periférica comparada con la de pacientes con tuberculosis activa ^(65,66) y controles sin infectar ⁽⁶⁶⁾, probablemente se deban a un secuestro gradual de células T reguladoras en el pulmón ⁽⁶⁶⁾.

Es posible que la expansión de células T reguladoras por M. tuberculosis se realice de una forma indirecta mediante la modulación de la función de las células dendríticas, debido a que la interacción del receptor de manosa y el lipoarabinomanan manosa (ManLam) de M. tuberculosis reduce la producción de IL-12 y TNFα, e incrementa la producción de IL-10 ⁽⁶⁷⁾. Otros antígenos, como los de la región de diferenciación 1 (RD-1), modulan la maduración de células dendríticas regulando negativamente la respuesta proinflamatoria de células T por el incremento de respuesta reguladora, mecanismo que fue asociado al aumento de la secreción de IL-10 y TGFß, y a la inducción de células T reguladoras ⁽⁶⁸⁾.

Las moléculas PD-1 y CTLA-4 también participan en la inmunopatogénesis de M. tuberculosis. La estimulación con antígenos micobacterianos incrementa el número de células CD3+PD-1+ en sangre periférica y fluido pleural de pacientes con tuberculosis ⁽⁶⁹⁾; el bloqueo con anticuerpos para el PD-1 y sus ligandos aumenta la desgranulación de células T CD8+ y el porcentaje de células T específicas contra el patógeno, productoras de IFN-γ ⁽⁶⁹⁾. El CTLA-4 expresado en células de pacientes con tuberculosis reduce la proliferación, la producción de IFN-gamma; y de IL-2 de células T ⁽⁷⁰⁾, así como la actividad citotóxica de células T CD4+ contra células presentadoras de antígeno infectadas con M. tuberculosis ⁽⁷¹⁾.

La gran mayoría de los hallazgos anteriores han sido corroborados en experimentos con modelos de ratón, en los cuales se acumulan células T reguladoras funcionales en los órganos de mayor replicación; allí, estas células ejercen su función supresora por medio de la expresión del receptor inhibitorio PD-1 ⁽⁷²⁾. Por otro lado, la neutralización de moléculas inhibidoras con anticuerpos bloqueadores para TGF-β, IL-10 e CTLA-4 incrementa la respuesta inmune antimicobacteriana con liberación de IFN-γ y la proliferación de células T en los ratones infectados ^(70,73). La eliminación de las células T reguladoras en estos animales se correlacionó con una carga bacteriana baja y altos niveles de activación ⁽⁷²⁾. Estos resultados sugieren que la acumulación de células T reguladoras en estos órganos evita la erradicación del bacilo por la supresión de una respuesta inmune efectora de las células T ⁽⁷⁴⁾.

En la coinfección VIH/tuberculosis ocurre un sinergismo en el cual la replicación de ambos microorganismos se favorece, aumentando la progresión y gravedad de ambas infecciones. El excesivo daño causado por el VIH en el sistema inmune favorece la reactivación de la tuberculosis en personas con infección latente, así como la progresión hacia la enfermedad diseminada en aquéllas con primoinfección o reinfección ⁽⁷⁵⁾. Los individuos con sida son muy sensibles aun a las micobacterias normalmente no patógenas, como Mycobacterium avium ⁽⁷⁶⁾, y presentan infecciones progresivas, con frecuentes reactivaciones y reinfecciones ⁽⁷⁷⁾. En estos individuos se desarrollan granulomas atípicos que son incapaces de controlar la carga bacteriana o prevenir la diseminación, lo que demuestra que las células T CD4+ son importantes para la formación de los granulomas ⁽⁷⁸⁾ (figura 1).

El riesgo de desarrollar la tuberculosis activa en individuos positivos para VIH es mayor comparado con individuos negativos para VIH; este riesgo oscila alrededor de 15% al año y 10% durante toda su vida, en individuos con infección por VIH y sin ella, respectivamente ⁽⁷⁹⁾. La probabilidad de desarrollar tuberculosis depende del grado de inmunosupresión del individuo; cuando el conteo de células T CD4+ es menor de 200 células/mm3 el riesgo es mayor, comparado con individuos con conteos superiores ⁽⁸⁰⁾. A diferencia de lo que se observa en individuos sin VIH, en quienes la tuberculosis extrapulmonar ocurre sólo entre 15% y 20% de los casos, en individuos con VIH es la forma más común y representa más de 50% de los casos ⁽⁸¹⁾. Además del hecho de que la infección por el VIH facilita las formas extrapulmonares de tuberculosis, el VIH también dificulta su diagnóstico, lo cual se evidencia por la bajos resultados positivos en la baciloscopia, los hallazgos radiológicos atípicos y la anergia a la tuberculina que exhiben los individuos coinfectados ⁽⁷⁵⁾.

Otra de las dificultades en el manejo de los pacientes coinfectados es establecer el esquema de tratamiento. El uso del tratamiento antirretroviral en un paciente con tratamiento antimicobacteriano no es aconsejable, ya que interfiere y aumenta los efectos secundarios debido a las interacciones medicamentosas. Además, es frecuente que se alteren los esquemas terapéuticos tradicionales, lo cual incrementa la generación y transmisión de cepas resistentes de M. tuberculosis resistentes a diferentes medicamentos ⁽⁷⁵⁾.

Así como la coinfección tiene un efecto en la reactivación de la tuberculosis, esta última acelera la progresión de la infección por el VIH, pues genera un microambiente adecuado que favorece la entrada del virus a la célula blanco y su replicación ⁽⁸²⁾. De hecho, la infección por M. tuberculosis se considera un cofactor para la replicación del VIH; esto se ha hecho evidente en ensayos clínicos en los cuales la replicación viral durante la tuberculosis activa es mayor al compararla con pacientes sin tuberculosis ⁽⁸³⁾. La replicación del VIH es inducida por la activación celular en monocitos y células T CD4+, y por los altos niveles de citocinas proinflamatorias en el microambiente ^(84,85), principalmente por medio de la activación del factor de transcripción NF-kB ^(86,87). El ManLam, uno de los componentes estructurales de la pared micobacteriana, es uno de los principales inductores de este proceso ⁽⁸⁷⁾.

El incremento de la expresión de los correceptores virales CXCR4 y CCR5 durante la infección micobacteriana en individuos positivos para VIH, facilita la entrada del virus a su célula blanco ⁽⁸⁸⁾. En controles sanos, la expresión de estos correceptores en células T CD4+ aumenta alrededor de 4 a 6 veces cuando se inyectan diferentes componentes bacterianos, como el ManLam ⁽⁸⁹⁾. La regulación positiva de los correceptores también depende de las citocinas producidas durante la infección bacteriana; el TNF-α incrementa la expresión de CCR5 y CXCR4 ⁽⁸⁹⁾ (figura 2). En un trabajo realizado por nuestro grupo de investigación, se mostró que los individuos positivos para VIH y con infección activa por M. tuberculosis exhibían mayores deficiencias cuantitativas en varias subpoblaciones de leucocitos, mayores cargas virales y mayores porcentajes de células T HLA-DR+ y CD38+ que los pacientes con VIH sin tuberculosis activa ⁽⁹⁰⁾.

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Regulación inmune durante la coinfección VIH y M. tuberculosis

En pacientes con VIH que inician tratamiento antirretroviral, la respuesta inmune específica es restaurada gradualmente durante los 6 a 12 meses de haber iniciado el tratamiento. Sin embargo, en un pequeño grupo de individuos, el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune se manifiesta como un efecto adverso observado durante las primeras semanas del tratamiento antirretroviral en pacientes con infecciones oportunistas subclínicas, enmascaradas o parcialmente tratadas ⁽⁹¹⁾. Los pacientes con VIH y con síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, generalmente, se encuentran coinfectados por M. tuberculosis ⁽⁹²⁾ y desarrollan reacciones inflamatorias, junto con la reactivación de la tuberculosis pulmonar, extrapulmonar o ambas ⁽⁹³⁾. Los hallazgos obtenidos hasta el momento indican que probablemente el desequilibrio de la respuesta inmune efectora y reguladora es la causa principal de la patogénesis del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. Este síndrome se caracteriza por una rápida reconstitución inmune, medida por el aumento de células T CD4+ de sangre periférica, el cambio del perfil de citocinas tipo Th2 a Th1, el incremento de IFN-γ y de IL-2, y la restauración de la hipersensibilidad retardada (tuberculina positiva) ^(94-96).

Uno de los hallazgos más relevantes durante la coinfección es el aumento del estado de hiperactivación inmune en células T y en la producción de TNF-&alfa;, comparado con individuos con VIH o tuberculosis ^(17,97,98). Auque no existe un conocimiento claro sobre la relación entre hiperactivación inmunológica y la respuesta reguladora en la coinfección, se podría llegar a especular que este estado podría promover el desarrollo de diferentes mecanismos de regulación inmune que afectaría el equilibrio de la respuesta efectora durante la coinfección (figura 1 y figura 2).

Es claro que durante el curso de ambas infecciones se observa un aumento en la respuesta reguladora que mantiene suprimida la respuesta efectora anti-VIH y anti-M. tuberculosis, lo cual aumenta la sensibilidad a ambas infecciones y se gravedad. Inicialmente, se planteó la posibilidad de que el mecanismo de supresión inespecífico de las células T reguladoras y de las diferentes citocinas y moléculas asociadas con la regulación de la respuesta inmune durante la infección por el VIH y M. tuberculosis, favorecería la infección por otros microorganismos oportunistas ^(99,100). Sin embargo, el papel de la regulación inmune en la inmunopatogénesis de la coinfección VIH/tuberculosis no se ha esclarecido.

Algunos hallazgos que intentan aproximarse a lo que sucede en la coinfección VIH/ tuberculosis sugieren que, además del aumento en la hiperactivación inmune, estos pacientes exhiben una menor respuesta efectora medida en términos de proliferación y de producción de citocinas tipo Th1, en comparación con los pacientes con VIH y los pacientes con tuberculosis sin coinfección ^(101,102). La disminución de estos parámetros es revertida in vitro por la adición de anticuerpos neutralizantes para la molécula IL-10 en los células mononucleares de sangre periférica de individuos con tuberculosis y VIH ⁽¹⁰¹⁾. Estos resultados sugieren que la supresión mediada por moléculas con función reguladora podría estar jugando un papel importante en la inmunopatogénesis de la coinfección que aún falta por explorar.

Conclusiones

Durante la infección por el VIH y la tuberculosis los pacientes presentan alteraciones funcionales en las células T y las células presentadoras de antígeno, entre las que se destaca la disminución en la proliferación, en la producción de IL-2 y en el IFNγ por el contrario, estas células aumentan la expresión de los marcadores de activación, como HLA-DR y CD38, así como la expresión de moléculas asociadas a la regulación inmune, como PD-1, CTLA-4, TGF-&beta e IL-10. En sangre periférica, y especialmente en los órganos de mayor replicación de estos microorganismos, se evidencia la acumulación de células T reguladoras que se relaciona con la disminución de la respuesta efectora. Estos mecanismos de regulación inmune actúan de forma inespecífica, de tal forma que no sólo afectan la respuesta efectora contra cada uno estos microorganismos, sino contra cualquier otro agente.

El sinergismo que ocurre entre el VIH y M. tuberculosis genera un ambiente que favorece la replicación, aumentando la gravedad y la progresión de ambas infecciones. Sin embargo, los procesos inmunopatogénicos asociados al control inmune ejercido por las células T reguladoras, células dendríticas y moléculas inhibitorias durante la coinfección, no están establecidos. La potenciación de estos mecanismos debido tanto al estado de hiperactivación que exhiben los individuos coinfectados, así como a la inducción de la regulación debido al efecto directo de los microorganismos, resultaría en el desarrollo a una respuesta efectora alterada, que favorecería la replicación y la subsecuente progresión de ambas infecciones.

Agradecimientos

A Colciencias (111540820490-1) y a la Universidad de Antioquia (Programa de sostenibilidad 2009-2010), por su financiación.

Correspondencia:

María Teresa Rugeles, Calle 62 Nº 52- 59, Laboratorio 532, SIU, Medellín, Colombia mtrugel@udea.edu.co

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