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1. Introducción
El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) abarca un conjunto de enfermedades provocadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Específicamente, el SIDA se define como la etapa más avanzada de la infección por el VIH, la cual sigue siendo una de las principales preocupaciones de la salud pública a nivel global. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1], el SIDA ha causado hasta la fecha actual aproximadamente 40.4 millones de muertes (con un intervalo de 32.9 a 51.3 millones) en todo el mundo. Además, el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) [2, 3] estima que para el 2024, alrededor de 39 millones de personas (en un rango de 33.1 a 45.7 millones) estarán viviendo con el VIH a nivel mundial.
Aunque actualmente no se dispone de una vacuna eficaz contra el VIH, se han desarrollado diversos tipos de terapias para controlar la infección en el cuerpo humano. Entre estas, destacan las terapias antirretrovirales, que incluyen por ejemplo los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de la proteasa (IP) del VIH. Según [4], los ITI actúan bloqueando la conversión del ARN viral en ADN, lo cual limita considerablemente la tasa de infección y ayuda a mantener un conteo saludable de las células T CD4+, un tipo de linfocito que son el blanco principal del virus. Por su parte, los IP evitan que los nuevos virus inmaduros no infecciosos, producidos por células infectadas, maduren y se conviertan en infecciosos. De esta manera, ambos tipos de inhibidores contribuyen al control de la carga viral y la preservación de las células inmunitarias. Siendo más precisos, en [5] se especifican los rangos del conteo de las células T CD4+ como se ilustra en la Tabla 1.
La carga viral es un término que se utiliza para describir la cantidad de VIH en la sangre, esto significa que entre más VIH haya en la sangre, más rápido disminuirá el conteo de las células T CD4+ y mayor será el riesgo de enfermarse por causa del VIH. Si la carga viral es "undetectable", entonces no habrá riesgo de transmisión del VIH. En la Tabla 2 se ilustran los rangos de la carga viral de una persona infectada por el virus del VIH [6].
En base a lo anterior, para comprender mejor la dinámica celular subyacente del VIH, se han propuesto diversos modelos matemáticos. Los trabajos pioneros de Perelson y Nelson [7] establecieron modelos básicos de la dinámica del VIH, tanto en ausencia como en presencia de tratamiento. Estos modelos dividen las células T CD4+ en dos categorías principales: células sanas o susceptibles, e infectadas. Además, el virus se clasifica en partículas infecciosas y no infecciosas.
En algunos modelos que incluyen terapias antirretrovirales, por ejemplo en [8, 9], se presenta un modelo que incluye ambas terapias antirretrovirales con eficacias constantes, sin considerar la proliferación por parte de las células T CD4+. Por otro lado, en [10], se desarrolla un modelo que introduce eficacias terapéuticas variables a lo largo del tiempo. Este enfoque un poco más realista permite evaluar cómo la exposición temporal a los fármacos y la susceptibilidad a los mismos afectan la carga viral y el conteo de células T CD4+. Asimismo, se analizan las propiedades analíticas del modelo para determinar el impacto de las eficacias variables en las respuestas antivirales.
Otros trabajos han explorado variantes de estos modelos. Por ejemplo, en [11, 12], las células T CD4+ infectadas se clasifican en células latentes (infectadas pero incapaces de propagar el virus) y células infectadas activas (capaces de transmitir el virus a células susceptibles). La diferencia primordial entre estos dos modelos es que en [11] supone que las células infectadas latentes pasan a ser infecciosas a una tasa constante, mientras [12] supone que bajo el tratamiento de los dos antirretrovirales, algunas células infectadas se curan y pasan a ser de nuevo susceptibles a una tasa constante. No obstante, ninguno de estos dos modelos incluyen la proliferación celular ni distinguen entre virus infecciosos y no infecciosos, limitándose a considerar una reducción general en la carga viral. En [13], se propone un modelo con eficiencias terapéuticas tanto constantes como variables. Aunque no distingue entre virus infecciosos y no infecciosos, este modelo considera la proliferación celular y supone que algunas células infectadas pueden curarse y volver a ser susceptibles durante el tratamiento. Finalmente [14], propone un modelo donde incluye ambas terapias sin incluir la proliferación celular y tampoco divide las categorias infecciosas y no infecciosas por parte de los virus, aunque este modelo sí propone una infección de la células susceptibles tanto por las partículas víricas como de las células infecciosas.
En el presente estudio, introducimos un modelo que incorpora la proliferación de células T CD4+, dado que este factor desempeña un papel clave en la dinámica de la infección. Además, investigamos los efectos combinados de los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa, considerando los modelos presentados en [8, 9] que es la novedad de este estudio.
2. Formulación del modelo
Adaptamos el modelo matemático propuesto por Perelson y Nelson [7] para incluir el efecto de los antirretrovirales (ARV) en el control de la infección por VIH. En particular, consideramos el uso de dos tipos principales de antirretrovirales: los inhibidores de transcriptasa inversa (TI) y los inhibidores de proteasa (IP) [4], que afectan procesos clave en la replicación del virus.
En este modelo, la población total se divide en cuatro compartimentos: T s(t), T i(t), V i(t) y V ni(t), que representan respectivamente, las concentraciones de células T CD4+ sanas, células T CD4+ infectadas, copias de virus infecciosos y copias de virus no infecciosos. Para formular matemáticamente el modelo, se adoptan las siguientes hipótesis:
Las células T s se generan en el timo a una tasa constante q > 0 y tienen la capacidad de proliferarse mediante un crecimiento logístico con una tasa de proliferación β > 0 y una capacidad de carga máxima T max . La tasa de mortalidad natural de estas células está dada por Lis > 0.
Las células Ts pueden ser infectadas por el virus VIH a una tasa constante к > 0, es decir, la infección ocurre cuando las partículas virales V i interactúan con Ts. Esto provoca una disminución de células Ts proporcional a -KT S V i y un incremento equivalente en las células infectadas T i . Las células T i tienen una tasa de mortalidad constante μ i > 0.
Cada célula infectada T i produce N copias del virus durante su vida media. Parte de estas partículas virales son destruidas por el sistema inmunológico a una tasa constante μ V > 0 [7].
Los inhibidores de transcriptasa inversa limitan la capacidad del virus de replicarse, reduciendo la infección de células Ts. Este efecto se modela mediante el término (1 - a1), donde a 1 representa la eficacia del inhibidor y 0 ≤ α 1 ≤ 1.
Al inhibir la proteasa viral, se impide la formación de partículas virales funcionales, dividiendo a la población viral en dos fracciones: virus infecciosos (Vi) y virus no infecciosos (V ni ). Este efecto se modela mediante el término (1 - α2), donde a2 representa la eficacia del inhibidor de proteasa y 0 ≤ a2 < 1.
Tabla 2: Rangos de la carga viral en un mililítro de sangre de un individuo infectado. El objetivo de la terapias es lograr una carga viral indectetable.
Con base en estas hipótesis, la dinámica del VIH bajo una combinación de terapias antirretrovirales puede describirse mediante el siguiente sistema de ecuaciones diferenciales no lineales:
con condiciones iniciales T s (0), T(0), V(0) ≥ 0 y Vni(0) = 0.
La región de interés biológico para las soluciones del sistema (1) viene dada por el siguiente conjunto:
donde ℝ4
+ es el octante no negativo de ℝ4, además h =
Teorema 2.1. El conjunto Ω’0 es positivamente invariante para las soluciones del sistema de ecuaciones diferenciales (1) con condiciones iniciales (Ts(0), T i (0), V i (0), Vni(0))T ∈ Ω’0 .
Prueba. En ausencia del virus, la ecuación que describe la dinámica de las células susceptibles Ts(t) es:
lo cual implica que T s (t) alcanza un máximo en el valor
Por lo tanto, en ausencia del virus, la población de células T s (t) se estabiliza en el valor T s*0 . Esto garantiza que, si T s (0) ≤ T s0 , entonces T s (t) ≤ T s*0 para todo t ≥ 0.
Sumando las ecuaciones (1a) y (1b), obtenemos:
donde h = mín{μ s , μ i }. Aplicando la desigualdad de Gronwall en forma diferencial [15], se tiene que, para todo t ≥ 0:
Esto también implica que Ti(t) ≤
para todo t ≥ 0.
Ahora, de la ecuación (1c), se tiene:
y, aplicando nuevamente la desigualdad de Gronwall, se obtiene que, para todo t ≥ 0:
En cuanto a la ecuación (1d), siguiendo un razonamiento análogo al utilizado para V' i (t), se concluye que:
Finalmente, se verifica fácilmente que el campo vectorial definido por (1) sobre ∂Ω’ 0 no apunta hacia el exterior de Ω’ 0. Por lo tanto, cualquier solución de (1) permanecerá allí para todo t ≥ 0.
En el siguiente teorema se prueba la existencia y unicidad de la solución del sistema (1).
Teorema 2.2. El sistema de ecuaciones diferenciales (1), con condiciones iniciales (Ts(0), T i (0), V i (0), Vni(0))T ∈ Ω’ 0 tiene solución única en Ω’ 0 para todo t ≥ 0.
Prueba. Denotemos con f = f(t, T s , T i , V i , V ni ) el lado derecho del sistema de ecuaciones diferenciales (1). Observamos que las cuatro componentes de f son polinomios en las variables Ts, T i , V i y V ni , es decir, f ∈ C0,∞ ([0, T] X ℝ4; ℝ4); por lo que f es una función localmente Lipschitz con respecto a (T s , T i , V i , V ni ) ∈ ℝ4. Finalmente, el teorema de PicardLindelöf [15] garantiza que dado cualquier valor inicial (Ts(0), T i (0), V i (0), Vni(0)) ∈ Ω’ 0 existe una única solución del sistema de ecuaciones diferenciales (1) para todo t ≥ 0 en Ω’ 0 .
3. Análisis de estabilidad
En esta sección se determinan los puntos de equilibrio admisibles del sistema, junto con el número de reproducción básico, y se analiza la estabilidad local de cada uno.
3.1. Puntos de equilibrio
Los puntos de equilibrio del sistema (1) están dados por las soluciones del siguiente sistema algebraico:
Al resolver el sistema obtenemos:
■ El punto de equilibrio libre de enfermedad, denotado como ε0*. = (Ts0, 0,0,0), se obtiene al suponer que V = 0 y V ni = 0. A partir de la ecuación (2c), se deduce que T i = 0. Sustituyendo en (2a), se encuentra T s*0 resolviendo la ecuación cuadrática:
La solución positiva es:
■ El punto de equilibrio de infección crónica, denotado por ε1*. = (T s*1 , T i*1 , V i*1 , V ni*1 ), se obtiene asumiendo que Vi 1 > 0 y Vni 1 > 0. A partir de la ecuación (2c), se deduce que:
Sustituyendo la expresión (5) en la ecuación (2b), se obtiene:
Ahora, reemplazando (6) en la ecuación (2a), sededuce que:
Sustituyendo esta última expresión de Vi 1 en (5), se obtiene:
Finalmente, de la ecuación (2d), se concluye que:
3.2. Cálculo del número reproductivo básico R 0
El número reproductivo básico, denotado como R 0, se define como el número promedio de casos secundarios que una célula infectada genera en una población compuesta exclusivamente por células sanas, se puede determinar utilizando el método de la matriz de próxima generación [16], para el sistema (1) en ε0*-. Este valor mide la capacidad de propagación de la infección en una población susceptible.
Sea x = (T i , V i , V ni ) T , entonces el sistema (1) puede escribirse como:
donde
y
Calculando los jacobianos de F y V, y evaluando en ε 0* -, obtenemos:
y
Por consiguiente, el número reproductivo básico del sistema (1) es el radio espectral de la matriz de próxima generación que está dada por FV -1, el cual puede escribirse como:
donde T s * 0 representa la población de células sanas en el punto de equilibrio libre de enfermedad, descrito por (4).
Nota 3.1. A partir de (6) y (10), se deduce inmediatamente que:
Esta relación implica que el conteo de las células susceptibles en los dos puntos de equilibrio permite evaluar el efecto del tratamiento contra el VIH. Además, el punto de equilibrio ε 1*- pueden expresarse en función de R0 de la siguiente manera. Despejando β - μ s en (3), obtenemos:
Sustituyendo (11) en las ecuaciones (7), (8) y (9), se sigue:
Como consecuencia directa de la nota 3.1, obtenemos el siguiente resultado.
Proposición 3.1. Si el número reproductivo básico R 0 ≤ 1, entonces el punto de equilibrio libre de enfermedad, ε 0* - = (Ts*0, 0,0,0), es el único punto de equilibrio admisible para el sistema (1). Por el contrario, si R 0 > 1, el punto de equilibrio de infección crónica, ε 1* - = (Ts*1, T1*1, V1*1, V ni*1 ), es el único punto de equilibrio admisible para el sistema (1).
4. Análisis de estabilidad local
Teorema 4.1. Si el número reproductivo básico R0 < 1, entonces, el punto de equilibrio libre de enfermedad ε 0* - = (T s0* , 0,0,0) es localmente asintóticamente estable para el sistema (1).
Prueba. Tenemos que matriz Jacobiana del lado derecho del sistema (1) evaluada en ε 0* - es:
Por otra parte, por la ecuación (4) se tiene que:
donde Σ := (β-μ
s)2+4
> 0. En consecuencia el polinomio característico de J( ε
0*
) puede escribirse como:
De este polinomio, identificamos las raíces y λ2 = -
< 0. y λ2 = −μV < 0. Ahora analicemos las raíces del polinomio cuadrático P
1(λ) = λ2 + (μ
V + μ
i)λ + μ
V
μ
i (1-R
0). Por el criterio de Routh-Hurwitz [17], las raíces de P1(λ) tienen parte real negativa siempre que μ
V + μ
i > 0, y que μ
V
μ
i (1 - R>) > 0, (lo cual es cierto si R0 < 1). Por lo tanto, bajo la condición R0 < 1, se concluye que todas las raíces del polinomio característico tienen parte real negativa, entonces, el punto de equilibrio 60- = (Ts0, 0,0,0) es localmente asintóticamente estable para el sistema (1). □
Teorema 4.2.
Para el punto de equilibrio no trivial
ε1*- = (T
s*i
, T
i*i
, V
i*i
V
m*i
), si el número reproductvo básico R
0
> 1 y además se cumple que μ
S - β +
> 0, entonces ε1*- es localmente asintóticamente estable para el sistema (1).
Demostración. En este caso tenemos que la matriz jacobiana del lado derecho del sistema (1) evaluada en el punto de equilibrio ε1* es:
Usando la ecuación (2a) resulta que, - q -
- μ
S
T
s*i
- (1 (1 − α1)κTs∗1 Vi∗1, luego para el término
μs − (1 − α1)κV
i∗1 se tiene la relación:
siendo b =
Entonces, el polinomio característico de J(ε1*) puede escribirse como:
donde ξ = (1 - α1) (1 - α2), α = (μ V+μ i) y c = (1 - α1) ξκ2 NμiTs∗1Vi∗1.
Por el criterio de Routh-Hurwitz, el polinomio λ3 + (a + b)λ2 + (ab)λ + c tiene sus tres raíces con parte real negativa puesto que a+b > 0, c > 0y (a + b)(ab)-c > 0. Esta última desigualdad es cierta ya que:
Así se tiene que el punto de equilibrio ε1*- es localmente asintóticamente estable para el sistema (1). □
5. Análisis de Estabilidad Global
Teorema 5.1. El punto de equilibrio libre de enfermedad ε0*- de (1) es globalmente asintóticamente estable en Ω’0 si R0 ≤ 1.
Prueba. Para t > 0, definimos la siguiente función de Lyapu-nov diferenciable:
Es claro que L(ε0*) = 0 y L(t) > 0 para todo (T s , T i , V i , V ni ) ≠ ε0*
Ahora calculamos la derivada con respecto a t de L(t) a lo largo de las soluciones positivas del sistema (1):
Dado que T s ≤ en T s*0 y Ω’0 y R 0≤ 1, se concluye que L (t) ≤ 0 para todo t ≥ 0. Además, L' (t) = 0 únicamente en ε0*. Por lo tanto, del sistema (1) se deduce que {ε0*} es el conjunto invariante más grande dentro del conjunto:
Por el principio de invarianza de LaSalle [18], concluimos que fí0- es globalmente asintóticamente estable en Ω’0. □
Corolario 5.1. Si R 0 = 1, entonces el punto de equilibrio ε0*- es localmente estable.
Prueba. Dado que la función L definida en (15) es una función de Lyapunov para el punto ε0* respecto al sistema (1), se sigue por el Teorema de Lyapunov [18] que la afirmación es válida.
Teorema 5.2.
Si R
0 > 1 y
+ μs + HS - β ≥ 0, entonces el punto de equilibrio de infección crónica ε1*
es globalmente asintóticamente estable en Ω’0
.
Prueba. Definimos la función de Lyapunov L(t) de la siguiente manera:
donde C =
. Es claro que L(ε1*) = 0. Además L(t) > 0 para todo (Ts, T
i
, V
¡
, V
ni
) ≠ ε1*, (i.e. L es una función definida positiva).
Ahora veamos que L'(t) es semidefinida negativa. Para esto, notemos que para el punto de equilibrio de infección crónica valen las siguientes relaciones:
donde Ф(T
S*1
) = q+βTs*1
-μ
s
T
s*1
Entonces,calculando la derivada de L(t) a lo largo de las soluciones positivas del sistema (1), obtenemos:
Luego
Ahora, analizamos los signos de los dos sumandos que quedaron. Con respecto al primer sumando, tenemos que:
Esto implica que el primer sumando toma la forma:
ya que por hipótesis,
En cuanto al signo del segundo sumando, de la desigualdad entre la media aritmética y la media geométrica, se concluye que:
Entonces, el segundo sumando es negativo también. Por lo tanto la función L'(t) ≤ 0 en Ω’0 para todo t ≥ 0.
Además, notemos que L'(t) = 0 si y sólo si T s = Ts- y T i1 V i = T i V i1 , por lo que si consideramos el conjunto E = {(Ts, T i , V i , V ni ) ∈ Ω’0: L'(t) = 0} = {(T s, T i , V i , V ni ) ∈ Ω’0: T s = Ts-, T i - V i = T i V i -}, se sigue que el mayor subconjunto invariante contenido en E es justamente el conjunto unitario { ε1*}. Por el principio de invarianza de LaSalle tenemos que el punto de equilibrio no trivial ε1* = (T s*1 , T i , V i , V ni ) es globalmente asintóticamente estable en Ω’0. □
6. Resultados Numéricos
Para evaluar el impacto de diferentes combinaciones de inhibidores de transcriptasa inversa y proteasa en la dinámica del VIH, realizamos simulaciones numéricas del modelo matemático (1). Empleando la rutina ode45 del software MATLAB, simulamos la evolución temporal de las poblaciones virales, célulares bajo diversas condiciones de tratamiento. Los parámetros utilizados en las simulaciones se presentan en la Tabla 3 y fueron obtenidos de [19, 20, 21].
Nótese que las cantidades T s (t), T i (t), V i (t) y V ni (t) tienen como unidades células/mm 3, células/mm 3, copias/mL y copias/mL respectivamente, donde estas dos últimas unidades son equivalentes a 10-3copias/mm 3.
6.1. Escenario 1
En este escenario analizamos el impacto de un tratamiento combinado con inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa con efectividad del 30 % en cada tipo de fármaco.
Se consideran las condiciones iniciales a T s (0) = 1000, Ti(0) = 200, Vi(0) = 2000, Vni(0) = 0 junto con los parámetros q = 5, β = 0,3, T max = 1500, μ s = 0,02, к = 0,000028, μ i = 0,24, N = 200, μ v = 2,4 y α1- = α2 = 0,3. Por lo cual, T s*0 = 1417,63, y el número reproductivo básico es R 0 = 1,621 > 1. Esto indica que la infección persiste y las poblaciones celulares y virales tenderán al punto de equilibrio de infección crónica:
Los resultados simulados, mostrados en la figura 1, revelan que las células T CD4+ sanas (T s (t)) alcanzan un máximo de 1085 células a los 6 días y luego decrecen, estabilizándose en aproximadamente 875 células a los 60 días, valor correspondiente a Ts 1 . Las células infectadas (T i (t)) alcanzan un pico de 427 células a los 26 días y disminuyen gradualmente hasta estabilizarse alrededor de los 50 días en 403 células, que es justamente el valor de T i*1 -. Los virus infecciosos (V i (t)) tienen una concentración máxima de 5978 copias a los 26 días, luego decrece a 5653 copias a partir del día 60, correspondiente a Vi 1 . Finalmente, los virus no infecciosos (V ni (t)) siguen un patrón similar, alcanzando un máximo de 2562 copias a los 26 días y estabilizándose en 2423 copias.
Observamos que a pesar de que el tratamiento aplicado logró reducir la carga viral y aumentar el número de células T CD4+ sanas en comparación con la ausencia de tratamiento, los resultados muestran que la infección persiste con un número significativo de células infectadas (T i* ) y partículas virales infecciosas (V i* ). Esto indica que una efectividad del 30 % para ambos fármacos no es suficiente para controlar completamente la infección.
En la Figura 2a se ilustran las trayectorias solución en el plano T s vs T i , mientras que en la Figura 2b las trayectorias en el plano T s vs V i . Por su parte, la Figura 2c muestra las trayectorias en el plano T i vs V i y la Figura 2d presenta las trayectorias solución en los planos T s vs T i vs V i + V ni .
Los resultados de los escenarios revelan que aumentar la efectividad de los inhibidores reduce significativamente el tiempo necesario para alcanzar el punto libre de infección, evidenciando la importancia de optimizar los tratamientos antirretrovirales para controlar la propagación del VIH.
6.2. Escenario 2
En este escenario, evaluamos el impacto de aumentar la eficacia de los inhibidores de transcriptasa inversa y proteasa. En este caso, se simularon dos configuraciones del tratamiento para inihibidores con efectividad del 60 % y 90 % (α = α 2 = 60 % y α = α2 = 60 %).
En ambos casos, el número reproductivo básico resultó ser menor a 1 (R 0 = 0,53 y R 0 = 0,0331), lo que garantiza que el sistema evoluciona hacia el punto de equilibrio trivial ε 0* = (T s* 0 , 0, 0, 0), donde la infección se erradica.
La principal diferencia entre las dos configuraciones radica en la velocidad a la que disminuyen las poblaciones infectadas: las células infectadas (T i ) con una efectividad del 60 % se anulan prácticamente a los 30 días, mientras que con una efectividad del 90 % esto ocurre a los 15 días (Figura 3b); el virus infeccioso (V i ) se reduce a cero a los 25 días con una efectividad del 60 %, pero este tiempo se reduce a 10 días con una efectividad del 90 % (Figura 3c); finalmente, el virus no infeccioso (V ni ) se elimina a los 40 días con una efectividad del 60 %, mientras que con la efectividad del 90 % desaparece a los 25 días. Cabe destacar que, aunque V ni alcanza un pico de 2800 copias al primer día con el 90 % de efectividad, esta cantidad disminuye rápidamente (Figura 3d).
6.3. Escenario 3
Consideremos el conjunto de valores de efectividad Σ = {0,0,15,0,3,0,45,0,6,0,75, 0,9}. Con el objetivo de analizar el efecto de la terapia antiviral basada en un único inhibidor y evaluar la efectividad de cada fármaco de manera individual. Planteamos las dos siguientes situaciones:
1. En el primer caso, fijamos α2 = 0 (sin inhibidor de proteasa) y variamos α1 ∈ Σ (eficacia del inhibidor de transcriptasa inversa).
2. En el segundo caso, fijamos αL = 0 (sin inhibidor de transcriptasa inversa) y variamos α2 ∈ Σ (eficacia del inhibidor de proteasa).
Usando los mismos parámetros de las simulaciones anteriores, los resultados para el primer caso (a2 = 0 y α1 Σ) se presentan en la Figura 4. En este caso, observamos que al usar únicamente el inhibidor de transcriptasa inversa, no todos los resultados son favorables. En particular, para valores de α1 = 0,15,0,3 y 0,45, la terapia resulta contraproducente, ya que se observa un aumento de virus infecciosos y células infectadas respecto a la situación sin tratamiento, a pesar de un leve refuerzo en las células susceptibles. Para α1 = 0,6, el efecto de la terapia es positivo, pero sólo se obtienen resultados terapéuticamente significativos cuando α1 = 0,75 o α1 = 0,9, deteniendo la multiplicación del virus. Este análisis muestra que para lograr un control efectivo, es necesario que la efectividad cumpla:
es decir que
En la Figura 5 se presentan los resultados para el segundo caso (α1 = 0 y α2 ∈ Σ).
Para este caso, utilizando únicamente inhibidores de proteasa, se observa un patrón similar al caso anterior. A bajas efectividades (α2 = 0,15,0,3 y 0,45), la terapia es algo contraproducente, ya que se incrementa el número de células infectadas en comparación con la ausencia de tratamiento. Con a2 = 0,6, se logra un efecto positivo, pero sólo se obtienen resultados de interés terapéutico para α2 = 0,75 y α2 = 0,9. Al igual que con α1, se requiere una efectividad de al menos un 70 % para curar la enfermedad.
Estos resultados resaltan la importancia del uso de terapias combinadas para tratar la infección por el VIH, ya que la efectividad de un único fármaco puede ser limitada y, en algunos casos, incluso perjudicial.
6.4. Análisis de Sensibilidad de R 0
En esta sección, estudiamos la influencia de las variaciones en las efectividades de los fármacos, 0 ≤ α1 , α2 ≤ 1, sobre el número reproductivo básico «0. Para esto calculamos las sensibilidades de R 0 = R 0(α1 , α2) con respecto a cada parámetro. Estas sensibilidades son dadas por:
Puesto que ambas sensibilidades son negativas, entonces, cualquier aumento en α1 o en α2 producen un decrecimiento de R 0 .
La Tabla 4 muestra que si aumentamos en un 10% las efectividades de estos fármacos, entonces para α1 = α2 = 0,3, 0,6, 0,8, 0,89, 0,9, 0,91 tendremos un decremento del 4,28 %, 15 %, 40 %, 80,91 %, 90 % y 101,11 % para R 0 respectivamente, lo cual sugiere considerar altas eficacias en los fármacos para tratar la infección por el VIH.
7. Conclusiones
En este estudio, se analizó la dinámica de la infección viral del VIH mediante modelos matemáticos que consideran exclusivamente tratamientos antirretrovirales con efectos constantes. Se demostró la existencia, unicidad y acotación de la solución del modelo, y se derivaron las condiciones basadas en el número reproductivo básico (R 0) que garantizan la estabilidad asintótica, tanto local como global, de los puntos de equilibrio. Este análisis permitió identificar que R 0 < 1 es una condición fundamental para garantizar la erradicación de la infección bajo las condiciones de tratamiento propuestas.
El estudio también evaluó cómo los tratamientos afectan significativamente la proliferación viral, como se evidenció en el análisis de sensibilidad. Esto permitió estimar la eficacia mínima requerida para cada fármaco con el objetivo de erradicar la infección en pacientes. Las simulaciones numéricas muestran la importancia crucial de combinar ambas terapias, ya que el uso de un solo fármaco requiere una eficacia extremadamente alta para evitar efectos contraproducentes.
Los resultados destacan que la eficacia de los inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa tiene un impacto significativo en la reducción de la carga viral y en la recuperación de las células T CD4+. Además, se observa que el aumento en la eficacia de los tratamientos reduce considerablemente el tiempo necesario para alcanzar un estado libre de infección, reforzando la necesidad de combinar diferentes clases de antirretrovirales para maximizar la efectividad del tratamiento y mejorar la estabilidad clínica de los pacientes.
Finalmente, como trabajo futuro, se propone desarrollar un modelo que incorpore control óptimo sobre las eficacias de los fármacos, con el objetivo de identificar estrategias que no solo permitan controlar o erradicar la infección, sino también optimizar los costos asociados al uso de las terapias combinadas. Este enfoque podría ofrecer un marco más completo y realista para la planificación de tratamientos antirretrovirales, mejorando los resultados clínicos y la sostenibilidad de las intervenciones.
